組蛋白修飾H3K4me2在DNA損傷修復過程中的關鍵作用

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細胞內的DNA每時每刻都會受到來自代謝活動或外界造成的各種損傷。當DNA損傷發生時，細胞活動會中止，以便於DNA 修復蛋白接近並清除損傷。如果損傷得到及時修復，細胞活動和功能會恢復正常，繼續參與發育和衰老的過程。相反，如果修復沒有及時進行，就會造成細胞功能異常，從而導致發育障礙、癌症以及早衰。因此，了解DNA損傷修復的機制可以幫助人類理解疾病與衰老的成因。近年來的研究多集中於探究DNA損傷後的識別和修復過程，然而當損傷被修復以後，細胞功能如何恢復正常，是否能完全恢復到損傷前的狀態，則知之甚少。

近日，德國科隆CECAD （德國衰老相關性疾病研究中心）Björn Schumacher團隊（第一作者為王斯瑤博士）在Nature Structural & Molecular Biology雜誌上發表文章H3K4me2 regulates the recovery of protein biosynthesis and homeostasis following DNA damage，在被紫外線照射過的線蟲Caenorhabditis elegans上首次發現了一個被DNA 損傷所激活的組蛋白修飾：H3K4me2。這一組蛋白修飾可以幫助損傷修復後的細胞重啟蛋白生成，重建蛋白平衡穩態，從而維持損傷後生物體的發育和衰老過程。

H3K4me2是與DNA緊密相連的組蛋白上的甲基化修飾。研究人員發現在DNA損傷發生後H3K4me2會逐漸累積並在24小時後達到峰值，之後逐漸回落。H3K4me2在DNA損傷後的短暫升高說明它有可能參與了DNA損傷修復的過程。為了驗證這個假設，研究人員利用甲基化酶突變體來降低H3K4me2水平。果不其然，這些缺失了H3K4me2的線蟲無法在DNA損傷後恢復正常的發育過程且其壽命大幅縮短。相反，如果人為升高H3K4me2水平，則可以使線蟲對DNA損傷更加耐受，能更快的在DNA損傷後恢復發育過程，並且大幅減小了DNA損傷對壽命的負面影響。儘管DNA損傷導致的H3K4me2升高有利於線蟲從損傷中恢復，在之後的實驗中卻發現H3K4me2並不參與DNA損傷的修復過程，而是影響了DNA修復完成之後細胞功能的恢復過程。藉助ChIP-seq和RNA-seq技術研究人員進一步確定了H3K4me2的短暫升高激活了蛋白合成及蛋白穩態的相關基因的轉錄，從而調節細胞功能恢復。此外，蛋白合成抑制劑cycloheximide顯著抑制H3K4me2累積所導致的DNA損傷耐受現象，進一步證明了H3K4me2通過調控蛋白合成而促進了損傷後細胞功能的恢復。

這一研究發現了蛋白的合成和穩態有助於細胞從損傷後恢復正常的生理功能，並且組蛋白修飾（H3K4me2）在這個過程中發揮著主導作用。此外，通過調節組蛋白修飾，可以有效的限制DNA損傷所導致的不良後果。這一發現將有助於開發針對發育障礙和早衰類遺傳疾病的治療手段。鑑於DNA損傷在正常的衰老過程中也發揮著重要作用，該研究也可以應用在預防和延緩衰老的領域。

此外，第一作者王斯瑤博士所在的研究組位於德國科隆CECAD （德國衰老相關性疾病研究中心）Schumacher lab 正在招聘優秀博士生和博士後，希望有細胞生物學和遺傳學背景的同行積極申請，有意者可以直接聯繫 [e-mail]或[e-mail]。

原文連結：

https://doi.org/10.1038/s41594-020-00513-1

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