組蛋白修飾

核小體的裝配是染色體包裝的第一步，因此參與核小體裝配的組蛋白是決定染色質包裝程度的重要因素之一。組蛋白修飾(histone modification)是發生在組蛋白上的翻譯後修飾,主要發生在核心組蛋白的某些胺基酸殘基上，包括乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化等。特定的修飾狀態可以決定組蛋白的活性，是招募一些蛋白質與之結合，還是解除已結合的蛋白質，從而決定DNA的命運？是打開基因的表達，還是關閉？是進入複製，還是進行修復？這些都有可能受到組蛋白修飾方式的影響。組蛋白乙醯化(acetylation, Ac)修飾一般與基因轉錄激活相關，而組蛋白去乙醯化則與基因沉默相關。在染色質複製時，組蛋白會被短暫地乙醯化。但是，如果染色質中組蛋白的乙醯化發生在細胞周期的其他時期，則可能與基因表達的狀態有關。例如，H4的N末端Lys8和Lys16 的雙乙醯化能夠招募轉錄相關蛋白，促進基因的表達。組蛋白甲基化不僅修飾位點不同，而且每個殘基的甲基化程度也不同，這極大地增加了組蛋白甲基化修飾調控的複雜性和多樣性。組蛋白甲基化修飾既與基因的轉錄抑制相關,又與轉錄激活相關，這取決於被修飾的胺基酸殘基所處的位置、被修飾的程度，以及甲基轉移酶的性質。例如，H3的N末端Lys9的甲基化會促進DNA包裝蛋白的結合，壓縮染色質的結構，抑制基因的表達等。組蛋白修飾並不是獨立發生的，單一的組蛋白修飾很少獨立發揮作用。組蛋白修飾與DNA 甲基化之間也存在相互作用，組蛋白的低乙醯化可促進DNA甲基化，組蛋白高乙醯化可抑制DNA甲基化。有些組蛋白甲基轉移酶含有甲基化的CpG二核苷酸的潛在結合位點，這表明甲基化的DNA序列可以和組蛋白甲基轉移酶結合。實際上，組蛋白乙醯化質DNA甲基化相互協調，共同調節基因的表達。

DNA甲基化

表觀遺傳的機制主要包括DNA共價修飾、蛋白質共價修飾、染色質重塑以及非編碼RNA調控四個方面。在DNA共價修飾中，最主要的就是DNA甲基化。在DNA鹼基上增加甲基基團的化學修飾稱為DNA甲基化（DNA methylation）。DNA甲基化在除酵母以外的所有真核生物中普遍存在，多發生於胞嘧啶的第5位碳原子上，形成5′-甲基胞嘧啶（5mC）。在哺乳動物中，5mC大多發生於CpG二核苷酸中，而CpG常常在基因5′-端的調控區成簇串聯排列，構成CpG島，大小為300〜3 000 bp。DNA甲基化與基因沉默有關，並在X染色體失活、基因組印記等事件中起重要作用。能夠結合甲基化的CpG二核苷酸的蛋白質稱作甲基化CpG結合蛋白，它們能夠將抑制因子募集到發生甲基化的啟動子區域，從而引起基因轉錄的沉默。某些轉錄因子只與CpG未甲基化的DNA序列結合，這時CpG若發生甲基化就可以阻止這些轉錄因子結合,從而影響轉錄。DNA甲基轉移酶（DNMT）是DNA甲基化的「效應器」，目前已發現的DNMT包括DNMT1、 DNMT2、DNMT3a、DNMT3b、DNMT3L等。甲基化反應分為從頭甲基化和維持甲基化。維持甲基化與DNA複製偶聯，甲基化的雙鏈DNA複製產生的子代雙鏈中，只有親代的DNA鏈是甲基化的，DNMT1能夠識別這種新合成的雙鏈中親代單鏈上的甲基化位點，並將子鏈相應位置的胞嘧啶進行甲基化。DNA甲基化在哺乳動物的發育過程中起到多種作用。基因組保持正常的甲基化模式，對胚胎發育至關重要。在發育過程中，組織特異性基因表達模式的建立和維持離不開DNA 甲基化，同時DNA甲基化的缺失會導致染色體數目不穩定，增大染色體丟失的頻率。雖然DNA甲基化模式可以在細胞間傳遞，但它不是永久的。個體的一生中都發生著DNA甲基化模式的改變。一些變化可能是環境改變的生理反應，另外一些變化可能與細胞的惡性轉化或老化等過程有關。

染色質和染色體的結構

染色質是細胞核內能被鹼性染料染色的物質，它與染色體是在細胞周期不同階段相互轉變的形態結構。染色質指間期細胞內由DNA、組蛋白、非組蛋白及少量RNA組成的線性複合結構，是間期細胞遺傳物質的存在形式。染色體是指細胞在有絲分裂或減數分裂過程中，由染色質凝聚而成的棒狀結構。二者之間的區別不是在化學組成上，而是在構型上，反映出它們處於細胞周期的不同階段。在染色質的主要成分中，DNA和組蛋白是穩定存在的，DNA與組蛋白之比約為1：1。非組蛋白與RNA的含量則隨著細胞生理狀態的不同而變化，非組蛋白與DNA含量之比為（0.2~0.8）：1，RNA與DNA含量之比約為0.1：1。通常細胞代謝活動越旺盛，非組蛋白和RNA的含量就越高。細胞中的DNA絕大部分存在於染色質中，並且含量十分穩定。同一物種的各類細胞中的DNA含量是相同的，細胞不會由於分化而使每條染色質DNA增加或減少。但是，如果染色體數目發生變化，DNA的量也就會隨之改變。DNA分子是一條相當長的、沒有分叉的核苷酸多聚體，所含核苷酸數量巨大，例如，人的每條DNA鏈平均約含108個核苷酸。遺傳信息就貯存在DNA的序列中。染色體蛋白質與DNA分子遺傳信息的組織、複製和閱讀密切相關。它包括兩類蛋白，組蛋白和非組蛋白。組蛋白在維持染色質結構和功能的完整性上起著關鍵性的作用。非組蛋白是一大類非常不均一的蛋白質，目前，對於非組蛋白的認識遠不如組蛋白。

如果人體內每一個體細胞的DNA伸展開來，長度可以達到2m，平均每條染色體所含的DNA的長度約為5 cm，而如此長的DNA分子位於直徑僅為10μm甚至更小的細胞核中，可見其凝集的程度是非常高的。染色體是染色質在分裂期緊密捲曲凝縮的結構形式。染色體的多極螺旋模型是一種較早提出來的解釋染色體包裝的結構模型。根據這一模型的解釋，由DNA與組蛋白包裝成核小體，核小體彼此連接形成直徑約為10μm的核小體串珠結構，這是染色質包裝的一級結構。核小體鏈形成後，可通過螺旋形成直徑為30nm的纖維，這一纖維是由核小體排列呈螺旋管狀的結構。這種30nm的纖維被認為是染色體包裝的二級結構，但對其確切的構成方式還有爭議。30nm的螺線管進一步螺旋化形成直徑為0.4μm的圓筒狀結構，被稱為超螺線管，這是染色體包裝的三級結構。超螺線管進一步螺旋摺疊，可以形成2~10μm的染色單體，這就是染色體包裝的四級結構。經過逐級螺旋與摺疊，由DNA和蛋白質形成高度凝集的染色體。一條連續的DNA分子長鏈，經過四級的盤旋摺疊形成染色單體，其長度一次次地被壓縮。在多級螺旋模型提出後，又有一些新的模型被提出，主要是對染色體高級結構提出新的解釋。關於染色體的超微結構模型，目前還處在假說階段。

來源：人教版高中生物學新教材必修1教師用書

從染色質到染色體的四級結構

染色質和染色體的基本成分相同，主要包括DNA和組蛋白，除此之外，還有非組蛋白和RNA。染色體是染色質經過髙度聚縮後形成的特殊結構。根據目前廣泛認可的染色體的四級結構模型，可以把從染色質到染色體的聚縮過程分為四個階段。

染色質是一系列核小體相互連接成的念珠狀結構。核小體的核心是由組蛋白H2A、H2B、H3、H4各兩個分子構成的八聚體，在八聚體的表面纏繞有1.75圈的雙 螺旋DNA。在相鄰的兩個核小體之間，由DNA連接，稱為連接線，在連接線部位結合有一個組蛋白分子H1。現在普遍認為，在組蛋白H1存在時，每個核小體間緊密接觸，形成直徑為10nm的纖維狀結構，DNA 的長度被壓縮了約7倍(圖3-4)。

2. 二級結構

由核小體連接起來的纖維狀結構經螺旋化形成中空的螺線管，這就是染色體構型變化的二級結構。螺線管的每一圈包括6個核小體，外徑約為30 nm。因此，DNA的長度在一級結構的基礎上又被壓縮了6倍。

3. 三級結構和四級結構

由螺線管進一步聚縮形成染色體的方式，現有不同的看法。有研究表明，從人胚胎的成纖維細胞中分離出來的染色體，經溫和的破壞後，在光學顯微鏡下可見到有伸展的、直徑約為400 nm的細絲結構。在電子顯微鏡下觀察這些細絲時，判明它就是由直徑30 nm的螺線管螺旋化形成的筒狀結構,稱為超螺線管。這就是染色體構型變化的三級結構。超螺線管再進一步螺旋摺疊則形成染色單體，這是染色體構型變化的四級結構。

染色單體是由一條連續的DNA長鏈，經過四級的盤旋、摺疊而形成的。一條DNA長鏈經過一級結構即形成核小體後，其長度被壓縮了7倍。二級結構即形成螺線管後，DNA的長度又被壓縮了6倍。三級結構，即由螺線管形成超螺線管後，DNA的長度在二級結構的基礎上被壓縮了40倍。由三級到四級結構，即形成染色單體後，DNA的長度在三級結構的基礎上被壓縮了5倍。因此由一條DNA長鏈，經過多級螺旋化,可以使幾釐米長的DNA與組蛋白共同形成幾微米長的染色體，其長度總共被壓縮了8 000-10 000倍。

性染色體的發現有段傳奇故事

性別是生物最明顯的相對性狀，絕大多數生物都有雌性和雄性的個體區別，其中許多生物的性別是由性染色體決定的。在二倍體生物的體細胞中，染色體是成對存在的，絕大部分同源染色體是同形的，即形態、結構和大小等基本相似，稱為常染色體；有一對形態、結構、大小和功能不同的染色體，與性別決定有關，這對染色體稱為性染色體。

性染色體的發現主要源於對昆蟲的研究。1890年德國細胞學家亨金(H. Henkin, 1858—1942 ) 用半翅目的昆蟲紅蝽(Pyrrhocoridae)做實驗，發現減數分裂時精母細胞中含有11對染色體和1條不配對的單條染色體，在減數分裂I時，它移向一極，亨金無以為名，就稱其為X染色體。後來在其他物種的雄性個體中也發現了X染色體。1902年，美國生物學家麥克朗(C. E. McClung, 1870—1946 )在蝗蟲和其他直翅目昆蟲中發現了一種與性別相關的特殊染色體，稱為副染色體。1905年，美國細胞學家威爾遜觀察到一種半翅目昆蟲(Proteror )雌性的體細胞有12條染色體，而產生的卵細胞中有6條染色體；雄性的體細胞中有11條染色體，而產生的精子有兩種，一種有6條染色體，另一種只有5條染色體。威爾遜將與性別有關的染色體表示為X,缺少它則表示為O。精子的染色體類型就有兩種，一種是X型，另一種為O型，而卵細胞均為X型。受精後產生的後代，X0為雄性，XX為雌性。同年，美國生物學家史蒂文斯(N. M. Stevens, 1861一1912)發現擬步行蟲屬中黃粉蟲(Tenebrio tnolitor)雌雄個體的體細胞染色體數目相同，但雄性的體細胞中有兩條染色體大小不同而無法配對，其中一條在雌性的體細胞中也有，但卻是成對的。史蒂文斯將雄性獨有、無法配對的這條染色體稱為Y染色體，並推論性別決定的基礎在於是否存在Y染色體。1908年，史蒂文斯又發現了果蠅的性染色體為XY型，即精母細胞中除有一條X染色體之外，還有一條和它同源的Y染色體。史蒂文斯和威爾遜根據異型染色體的存在及其與性別的相關性，分別發現了性染色體，後人眾多的實已證實他們的推論是完全正確的。 1914年，塞勒（J. Seiler ）證明了在雄蛾中染色體都是同型的，而在雌蛾中有一對異型染色體。這些異型染色體的存在和性別有著相關性，個體的性別是由這些染色體所決定的，科學家將之稱為性染色體。

性染色體的構型不止XY型，還有ZW型、X0型、Z0型三種類型。XY型性別決定較為普遍，很多雌雄異株植物（如楊、柳、大麻等），很多昆蟲，某些魚類、兩棲類，所有哺乳類的性別決定都屬於XY型。在高等生物中，隨著X染色體和Y染色體的進一步分化，Y染色體在性別決定中起主要作用，而X染色體似乎不起作用，受精卵中只要有Y染色體，就發育成男性，若無Y染色體則發育成女性。在哺乳動物和一些雌雄異株的植物中，X與Y染色體在性別決定中的作用與人類相似。但在另一些生物中，X染色體和Y染色體在性別決定中的作用與包括人類在內的哺乳動物相反，即性別取決於X染色體。因此在一般情況下,X染色體的數目就決定了性別發育的方向。例如，果蠅的性別決定機制和哺乳動物不同，果蠅X染色體上有許多雌性基因，而雄性基因則在常染色體上不在Y染色體上。因此，果蠅的性別不是取決於是否存在Y染色體，而是取決於性指數，性指數是指X性染色體數與常染色體組（A）數的比值。當X/A=l時為正常雌性或多倍體雌性，當該比值大於1時為超雌性；X/A=0.5時為正常雄性或多倍體雄性，小於0.5時為超雄性；當該比值為0.5〜1.0時，則表現為中間性（表2-2）

表2-2果蠅的染色體組成與性別類型

卵細胞

精子

受精卵

x/A

性別

A+X

A+X

2A+2X

1.00

二倍體雌性

A+X

A+Y

2A+X+Y

0.50

雄性

A+2X

A+X

2A+3X

1.50

超雌性（死亡）

A+2X

A+Y

2A+2X+Y

1.00

二倍體雌性

2A+X

A+X

3A+2X

0.67

中間性（不育）

2A+X

A+Y

3A+X+Y

0.33

超雄性（死亡）

2A+2X

A+X

3A+3X

1.00

三倍體雌性

2A+2X

A+Y

3A+2X+Y

0.67

中間性（不育）

 來源：人教版新教材必修2教師用書

實驗室裡的明星模式生物一一果蠅

人類利用果蠅研究生命奧秘有著悠久的歷史。早在一百多年前，果蠅就走進了科學家的實驗室。1901年，美國昆蟲學家伍德沃思(C. W. Woodworth, 1865—1940 )最早把果蠅引進哈佛大學實驗室，他的同事美國遺傳學家卡斯爾(W.E. Castle, 1867—1962 )首次利用黑腹果蠅(Drosophila melanogaster )開展遺傳學研究，引起了遺傳學家摩爾根(T. H. Morgan, 1866—1945 )的濃厚興趣。摩爾根於1907年在哥倫比亞大學建立著名的「蠅室」，並逐漸形成了一個大的果蠅遺傳學研究中心。果蠅作為遺傳學研究的經典模式生物，其研究歷史已超過一個世紀。

果蠅屬昆蟲綱雙翅目果蠅科果蠅屬，體型較小，身長3~4 mm，廣泛分布於全球溫帶和熱帶氣候區，現已發現3 000多種。成蟲常產卵在腐爛的果實表面，每隻雌蠅產卵量為200-700個， 卵經1 d即可孵化成幼蟲。幼蟲多以腐爛果實上的酵母菌、真菌為食，少數以樹液或花粉為食。果蠅的生活周期一般較短，完成一個世代所需的時間，視種類和生態環境而異。果蠅由卵發育為成蟲大體經過卵、幼蟲、蛹和成蟲4個階段，屬完全變態發育。

黑腹果蠅是實驗室裡最重要的模式生物之一。它具有許多其他模式動物無法比擬的優勢:個 體小，繁殖快，容易飼養，雌雄易區分；染色體數目少，基因組小，只有4對染色體，且形態、 大小等均有明顯差異；易於遺傳學操作。幼蟲的唾腺細胞中含有巨大的多線染色體，比一般細胞染色體大百餘倍，其上分布著深淺不同、粗細各異的橫紋，可用於研究染色體變異的各種遺傳學效應。果蠅基因突變的類型多，如眼色、翅形、體色、剛毛等性狀都有多種變異，為遺傳學研究提供了豐富的材料。果蠅胚胎發育速度快，易於觀察，是研究胚胎發育調控機制的絕佳材料。果 蠅的神經系統比人類的簡單得多，但同樣能完成比較複雜的行為，如覓食、飛行、求偶、交配、 學習、記憶以及調節晝夜節律等。因此，研究果蠅神經系統及其對行為的控制機制，為進一步闡明基因一神經(腦)一行為之間的關係提供了理想的動物模型。2000年3月，黑腹果蠅全基因組測序工作基木完成，編碼蛋白質的基因有1.3萬多個，其中約一半與哺乳動物編碼蛋白質的基因具有較高的同源性，大約75%的人類疾病基因在果蠅中都能找到同源基因。因此，利用果蠅作為研究人類疾病的動物模型具有重要意義，可用於腫瘤、神經退行性疾病(如帕金森病、老年痴呆症)和代謝性疾病(如糖尿病)等發病機制的研究。

迄今為止，果蠅研究在生命科學領域已取得了巨大成就，產生了6個諾貝爾生理學或醫學獎。摩爾根以果蠅作為模式生物，發現了基因的連鎖互換定律，由於在染色體遺傳理論上 的傑出貢獻，獲得了1933年諾貝爾生理學或醫學獎。摩爾根的學生，美國遺傳學家繆勒(H. J. Muller, 1890—1967 )用X射線誘導果蠅突變成功，證明X射線能使果蠅的突變率提高150倍，被譽為「果蠅的突變大師」，獲得了1946年諾貝爾生理學或醫學獎。美國生物學家劉易斯 (E. B. Lewis， 1918—2004)、遺傳學家威紹斯(E. F. Wieschaus, 1947—)和德國遺傳學家福爾哈德(C. N. Volhard, 1942—)通過研究果蠅早期胚胎發育的基因調控，揭示了動物早期胚胎髮 育的遺傳調控機制，共同獲得了1995年諾貝爾生理學或醫學獎。2004年，美國科學家阿克塞爾 (R.Axel, 1946—)和巴克(L. B. Buck, 1947—)發現果蠅的腦部有一個特定的嗅覺功能區域，獲得了當年的諾貝爾生理學或醫學獎。2011年諾貝爾生理學或醫學獎由美國科學家博伊特勒 (B. A. Beutler, 1957—)、法國科學家霍夫曼(J. A. Hoffmann, 1941—)和加拿大科學家斯坦曼 (R. M. Steinman, 1943—2011 )分享，其中霍夫曼發現了一種稱為Toll的基因參與果蠅的胚胎發育，該基因也在果蠅的先天性免疫中起到關鍵作用。美國科學家霍爾(J. C. Hall, 1945—)、羅斯巴什(M. Rosbash, 1944—)和楊(M. W. Young, 1949—),通過研究果蠅發現了控制生物鐘的分子機制，共同獲得了2017年諾貝爾生理學或醫學獎。一百多年來，果蠅在生命科學研究中佔有重要地位，為科學作出了巨大貢獻。從果蠅研究中獲取的大量信息，極大地推動了生命科學各領域的快速發展。時至今日，針對果蠅的研究日益拓展深化，廣泛應用於遺傳學、發育生物學、神經生物學、細胞生物學、行為生物學、免疫學、進化生物學等各個領域。作為一種理想的模式生物，果蠅將在未來繼續發揮更大的作用，為生命科學研究再立新功。

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