2020-07-23 17:19 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
以下文章來源於iNature ，作者椰子
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表觀基因組，包括DNA甲基化，在有絲分裂分裂過程中穩定傳遞。然而，單細胞克隆擴增產生異質的甲基化組，因此提出了一個問題，即儘管不斷發生表觀遺傳漂移，DNA甲基化組仍保持穩定。
2020年7月20日，清華大學頡偉及中科院生物物理所朱冰共同通訊在Nature Genetics 在線發表題為「Imprecise DNMT1 activity coupled with neighbor-guided correction enables robust yet flexible epigenetic inheritance」的研究論文，該研究發現DNMT1的維持活動不精確，並且可能具有較弱的從頭活動，從而導致自發的「epimutations」。通過生成從頭開始和維持活動的基本解析度圖，該研究發現H3K9me2 / 3標記的區域顯示出從頭活動增強，而CpG島的維持和從頭活動均較差。不精確的表觀遺傳機制加上「鄰裡」指導的校正可能是強大而靈活的表觀遺傳繼承的基本機制。
在細胞分裂過程中，基因組的傳遞伴隨著表觀基因組的傳遞，這是維持細胞記憶必不可少的過程。然而，在發育和細胞命運轉變期間可能發生劇烈的表觀遺傳編程。了解表觀基因組如何在穩定性和可塑性之間達到平衡是揭示細胞類型特異性功能的分子機制所必需的關鍵步驟。
DNA甲基化調節基因組印跡，X染色體失活和轉座因子抑制。一旦建立，就可以在整個細胞周期中穩定地維持總體DNA甲基化模式。在哺乳動物中，最初的DNA甲基化由DNMT3A和DNMT3B建立，然後由DNMT1維持，DNMT1在複製過程中將半甲基化的DNA恢復到完全甲基化的狀態。E3泛素蛋白連接酶UHRF1（UHRF1）促進了這一過程，該酶與半甲基化的DNA或組蛋白標記H3K9me2和H3K9me3結合併促進DNMT1的募集。
相反，TET家族的成員，包括TET1，TET2和TET3，都參與了DNA的主動去甲基化。發育都需要DNMT和TET。在組織特異性啟動子的子集上觀察到動態DNA甲基化。例如，多能基因Nanog和Pou5f1在基因沉默後的細胞分化過程中在啟動子上獲得DNA甲基化。然而，無論轉錄活性如何，許多發育調節基因的啟動子仍保持無甲基化狀態，形成DNA甲基化谷或峽谷。相反，它們主要受PRC2調控，該複合物沉積了抑制組蛋白標記H3K27me3。
值得注意的是，即使在克隆細胞之間也存在廣泛的表觀遺傳異質性，這與轉錄，表型，譜系規範或藥物反應中細胞間的變異性有關。長期隨機的表觀遺傳變化也可能導致DNA甲基化漂移，這與衰老密切相關。然而，尚不清楚在廣泛的表觀遺傳鑲嵌存在下表觀基因組如何穩定傳遞。
該研究表明，DNMT1的維護活動不精確，並且可能具有較弱的從頭活動，從而導致自發的「epimutations」。但是，這些突變通常是通過「鄰裡」指導的機制糾正的，這很可能由DNMT1對環境敏感的從頭活動（「調諧器」）和維護活動（「穩定劑」）啟用。通過生成從頭開始和維持活動的基本解析度圖，該研究發現H3K9me2 / 3標記的區域顯示出從頭活動增強，而CpG島的維持和從頭活動均較差。不精確的表觀遺傳機制加上「鄰裡」指導的校正可能是強大而靈活的表觀遺傳繼承的基本機制。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41588-020-0661-y
來源：iNature
1980-2020
原標題：《【學術前沿】頡偉及朱冰攜手合作！發現DNA甲基化轉移酶獨特的生物學功能》
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