【學術前沿】頡偉組發表綜述總結哺乳動物早期發育中的表觀遺傳重...

2020-12-08 澎湃新聞

圖. 早期發育過程中表觀遺傳學重編程模式

2020年10月8日，清華大學生命科學學院頡偉實驗室（第一作者為清華大學生命科學學院博士後夏煒焜）受邀在Stem Cell Reports發表綜述「Rebooting the epigenomes during mammalian early embryogenesis」（哺乳動物早期胚胎發育過程中的表觀基因組重啟），詳細總結了哺乳動物早期發育過程中表觀遺傳學重編程的研究進展，並著重闡述了親本表觀遺傳學修飾在早期發育過程中的命運和功能，以及合子基因組激活前獨特的染色質狀態。

隨著卵細胞受精，終端分化的配子轉變成為具有全能性的受精卵並進一步發育成為胚胎。在這個過程中，一個重要的生物學問題是表觀遺傳記憶是如何進行遺傳和重編程以完成親本到合子的發育轉變。近年來，微量細胞表觀遺傳和表觀基因組分析技術的快速發展使得在分子層面揭示這一過程的動態調控和功能成為可能。在本文中，作者對哺乳動物早期發育過程中表觀遺傳學重編程的研究進展進行了系統的總結，包括：（1）配子中非經典表觀遺傳修飾的分布和功能；（2）受精後表觀遺傳修飾的大規模重置；（3）合子基因組激活（zygotic genome activation）前的「原始」染色質狀態（「primitive」 chromatin state）；（4）合子基因組激活後和著床過程中胚胎表觀基因組的逐步建立。

配子的表觀基因組

儘管精子是一種十分特殊的細胞類型，其表觀基因組大體上呈現了和體細胞類似的經典分布形式（canonical patterns）。相比之下，哺乳動物的卵細胞常常具有不同於精子和體細胞的非經典表觀遺傳學修飾（non-canonical patterns）。例如，在卵細胞中DNA甲基化與轉錄高度相關而富集於轉錄的基因體（gene body）區域，這種分布部分是為了建立母本特異的基因組印記；在小鼠卵細胞中，包括H3K4me3、H3K27me3、H3K9me2都呈現了非經典的分布形式和功能，儘管這種分布沒有在人類的卵細胞中觀察到；在小鼠卵細胞還具有與非經典H3K27me3相關的PAD結構（Polycomb associating domain）等。這些特殊的表觀基因組可能與卵細胞長期阻滯在減數分裂過程中有關，並在建立過程中相互影響。

圖. 小鼠早期發育過程中表觀遺傳學重編程模式

圖. 人類早期發育過程中表觀遺傳學重編程模式

受精後表觀遺傳修飾的重置

受精後，表觀遺傳學重編程需要逐步消除配子表觀基因組的差異而適應於胚胎的發育。例如，父本的組蛋白修飾常常在受精後被整體性地去除，而母本的組蛋白修飾常常能短暫傳遞到早期胚胎中。按照在此過程中表觀遺傳修飾的命運和功能，作者認為可以將親本表觀基因組的「命運」以及相應的重編程模式分為幾類：

（1）配子發育所需的表觀遺傳修飾

部分表觀基因組學特徵的存在主要是為了適應配子發育而存在的。例如，魚精蛋白替換組蛋白使得精子基因組處於高度凝縮狀態；在小鼠卵細胞中，H3K36me3在卵細胞中能夠幫助建立DNA甲基化和基因印記，維持正確的基因轉錄，但母源H3K36me3對胚胎並不是必需的，在受精後被去除。

（2）下一代發育所需的表觀遺傳修飾

這一類型的表觀遺傳修飾包括印記控制區域的DNA甲基化和H3K27me3，這些修飾在親本配子發育過程中建立，並調控下一代的印記基因。

（3）卵細胞和胚胎發育都需要的表觀遺傳修飾

有一些表觀遺傳修飾對於卵細胞和胚胎發育都是有功能的。例如，非經典的H3K4me3是小鼠完全發育成熟卵細胞的基因組沉默所必須的，同時對於受精卵中的核纖層相關結構域（LADs）的建立也是必需的。

（4）「乘客修飾」（ 「Passenger marks」）

除印記控制區域的DNA甲基化，遺傳學證據表明卵細胞中其他大部分區域的DNA甲基化對於卵細胞和著床前胚胎的發育目前看來似乎是可有可無的（儘管很難排除某些特定區域的DNA甲基化可以遺傳並調控子代基因表達）。非印記相關的母源H3K27me3也有類似的現象。因此，作者提出一種假設，認為這些表觀遺傳學修飾可能僅僅作為一種「乘客修飾」（ 「Passenger marks」）。這些修飾可能是在建立印記修飾時以及卵細胞長期發育阻滯過程中逐漸累積的產物。相應的，卵細胞存在一系列調控機制防止這些抑制性的表觀遺傳修飾過度累積。

（5）受精前表觀記憶被提前擦除

在斑馬魚的精子中，增強子區域的DNA甲基化會在受精前建立；在人類中，TAD在成熟精子中消失。這些現象提示部分表觀遺傳記憶可能在配子發育中會被提前擦除。

圖. 不同親本表觀遺傳學修飾的命運

合子基因組激活前的「原始」染色質狀態

（「primitive」 chromatin state）

在合子基因組激活前，胚胎表觀基因組呈現出十分特殊的狀態，作者將這種狀態稱為「原始」染色質狀態（「primitive」 chromatin state），其特徵包括：

（1）缺乏異染色質或存在不成熟的異染色質狀態

在合子基因組激活前，小鼠和人類早期胚胎中抑制性的表觀遺傳修飾，例如DNA甲基化、H3K27me3和H3K9me3往往被大規模去除或呈現出不成熟的狀態。例如，H3K9me3在小鼠受精卵時期存在但不具有抑制性的功能。這種不成熟的狀態可能是許多轉座子表達的基礎之一，而這些轉座子元件在胚胎早期發育中有重要的功能。

（2）非轉錄依賴的激活性修飾廣泛建立

在小鼠的父源染色體中以及在人類基因組中，H3K4me3會在合子基因組前被廣泛地建立，包括很多遠離基因的區域（distal regions）。在人類胚胎中，這種建立與未來的基因轉錄無關，而與DNA序列特徵有較強的相關性。斑馬魚的胚胎中也存在類似的情況，比如組蛋白乙醯化會先於基因組激活出現，並廣泛存在與啟動子上。這種基因轉錄前激活性修飾的廣泛建立不依賴於轉錄，但可能參與未來合子基因組激活。

（1）非轉錄依賴的開放染色質廣泛出現

合子基因組激活前，開放染色質也廣泛地出現在基因組中。這些開放染色質的出現可能與遺傳或建立的激活性修飾以及結合在基因組的反式調控因子有關。

（2）高度鬆散的染色質高級結構

幾乎在所有物種中，受精後染色質都處於高度鬆散的狀態。最近的研究結果表明，這種高度鬆散的染色質結構有可能與某些關鍵ZGA基因（比如 Zscan4）的表達相關。

合子基因組激活後胚胎表觀基因組的建立

在小鼠和人類合子基因組激活後，激活性的表觀遺傳修飾（如H3K4me3和H3K27ac）被重編程成為經典的分布形式。然而，經典抑制性表觀遺傳修飾重建則發生在更靠後的發育時期中。例如，DNA甲基化在小鼠和人類的著床後發育過程中建立；發育基因啟動子區域的H3K27me3和譜系特異的H3K9me3也在小鼠著床後發育過程中建立。作者將這種差異性的建立分別稱為「先導建立」（「leading establishment」）和「滯後建立」（「lagging establishment」），並推測這種逐步的建立可能與全能性和多能性的發育窗口是相關的。

圖. 胚胎表觀基因組的建立

最後，作者認為哺乳動物早期發育的表觀遺傳重編程依然有許多問題等待回答。首先，高靈敏表觀遺傳分析技術依然需要進一步發展，比如來探索轉錄調控蛋白在早期發育過程的分布動態和功能。其次，進一步的研究需要更好的理解表觀遺傳學重編程和發育事件的關聯。第三，早期發育表觀遺傳重編程具有物種特異性，因此可能需要新的研究模型來探索人類特異性的表觀遺傳重編程。最後，embryoid、blastoid和gastruloid等和胚胎體外培養體等系，提供了新的模型和思路來研究哺乳動物早期發育。

延伸閱讀：

原位連結：

https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(20)30380-5

來源：iNature

1980-2020

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原標題：《【學術前沿】頡偉組發表綜述總結哺乳動物早期發育中的表觀遺傳重編程》

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