前沿探索
科普鄭州大學第一附屬醫院生殖與遺傳專科醫院孫瑩璞教授，清華大學生命學院頡偉研究員和醫學院那潔研究員為本文通訊作者，合作實驗室還有中國科學院動物研究所李偉研究員組。鄭州大學第一附屬醫院生殖遺傳專科醫院徐家偉、姚桂東博士，清華大學生命學院博士生吳婧怡、博士生劉伯峰、博士後林自立和醫學院博士生王培哲為本文共同第一作者。該研究獲得了國家重點研究發展計劃、國家自然科學基金、中組部青年千人計劃等項目的支持。這一重要發現進一步理解人類胚胎發育過程中染色質重編程調控機制，也為研究體外受精、試管嬰兒等相關應用和胚胎發育相關疾病提供了理論基礎。
人類的個體生命起源於受精卵，受精卵在胚胎發育早期經歷了一系列顯著的染色體重編程事件。近些年，以小鼠為模式生物的研究表明：胚胎染色體的重編程過程中，來源父本、母本染色體的開放狀態、高級結構，以及其攜帶的表觀遺傳信息都發生了劇烈的改變。這些改變能夠幫助介導胚胎基因組轉錄的啟動，重塑嶄新的全能性胚胎，並為後期胚胎發育和細胞分化奠定基礎。之前的研究發現，基因轉錄的關鍵調控元件通常坐落在染色質開放區域。這些調控元件與細胞特異的轉錄因子共同調控了細胞命運決定和個體的發育。
在人類胚胎發育過程中，定位染色質的開放區域能夠鑑定發育過程中的調控元件和重要轉錄因子，並探究染色質開放狀態改變與基因轉錄的關係。但在人類胚胎發育過程中，由於早期胚胎材料的稀缺以及相關技術的限制，染色體在全基因組水平上的重編程以及其與胚胎基因組轉錄激活的關係還鮮有研究。研究團隊建立了改進的少量細胞ATAC-seq技術，可以實現20個細胞的染色質開放狀態識別。十分有意思的是，研究團隊發現了在人類胚胎合子基因組激活（ZGA）前的合子、2Cell、4Cell均發現有大量的染色質開放區域。研究人員首先鑑定出了胚胎發育過程中可能的重要轉錄因子。通過和小鼠的對比分析找到了兩個物種保守和特異的轉錄因子。
值得注意的是，胚胎基因普遍是在受精後發育至8細胞時期才大規模激活，而研究人員發現在基因組激活前的1到4細胞時期染色體上就存在大量的開放區域。進一步分析發現這些開放區域很多集中在CpG含量較高的啟動子區。研究結果顯示這種啟動子區的提前開放與未來的基因激活相關。然而令研究人員驚訝的是，很多遠端非啟動子區也存在大量開放區域，並且這些區域富集轉錄因子的結合位點，然而這些開放染色質區域隨著全基因組轉錄的激活反而大量消失。隨後胚胎在很多新的調控元件位置建立起開放染色質區域，但是這些開放染色質區域隨著胚胎基因組轉錄的激活而大量消失，並重新在新的調控元件位置建立起新的開放染色質區域，證明了胚胎基因組轉錄激活對於開放染色質區域重編程的必要性。通過進一步抑制胚胎基因組激活研究發現：早期染色質開放區域用依賴ZGA發生。
對比小鼠胚胎中類似的開放染色質區域，研究人員發現這些區域同時存在調控轉錄沉默的非經典H3K4me3修飾，並且這種H3K4me3的消失也依賴於轉錄激活。在小鼠基因組激活後，這種非經典修飾H3K4me3被擦除，同時伴隨著這些區域染色質的關閉。這種存在於人類和小鼠胚胎發育中保守的染色質開放變化規律，可能對於胚胎發育具有重要作用，並有待進一步的實驗探究。
該研究揭示了人類胚胎早期發育過程染色質狀態和基因表達調控模式，首次揭示人類胚胎ZGA前存在廣泛的染色質開放區域，並闡明其在胚胎發育過程的重編程模式，闡述了胚胎基因組轉錄激活對於開放染色質區域重編程的必要性。研究成果為深入理解人類胚胎早期發育表觀遺傳調控提供了理論基礎，將對輔助生殖技術臨床產生深遠影響，對提高輔助生殖成功率，以及發育相關出生缺陷防控具有重大意義。
（責任編輯： HN666）