在哺乳動物的胚胎發育中，胚胎的順利著床可謂是關鍵的一步。著床的失敗被認為是導致早期流產的重要因素之一。但對人類胚胎著床過程的研究一直受到技術限制，制約了我們對人類胚胎早期發育的理解。
囊胚開始在子宮內膜著床。來源：Stocktrek Images/Getty
2019年8月，北京大學生物醫學前沿創新中心湯富酬課題組和北京大學第三醫院喬傑課題組在《自然》發表的一項研究[1]利用高精度的單細胞多組學測序技術，試圖重構人類胚胎著床過程，幫助我們揭開人類胚胎早期發育之謎。
人類胚胎發育始於卵子和精子的結合。受精卵要通過多次卵裂，發育為由內細胞團和滋養層細胞組成的囊胚。囊胚一般是在受精卵第5天至第7天，黏附並逐漸融入子宮內膜而著床，才有機會繼續發育形成胎兒。而在這個圍著床時期，胚胎對子宮內的環境顯得特別敏感。約有五分之一以上自然妊娠的胚胎停止發育或造成流產。而利用輔助生殖技術進行胚胎移植，著床失敗率更高。是什麼樣的胚胎發育異常影響了其正常著床？
要提升胚胎成功著床、健康發育的機會，需要我們弄清控制著床過程的基因調控網絡和表觀遺傳機制。然而由於技術限制，目前很難獲得著床後受精7天至14天的人類胚胎來做活體研究（國際上，按照目前的倫理指導原則，不允許使用受精後培養超過14天的人類胚胎）。現有的著床過程研究通常採用小鼠等動物模型。但不同物種之間存在差異，制約了研究結論的有效推導。
湯富酬和喬傑課題組一直合作致力於研究生殖系細胞發育過程中的基因表達，以及表觀遺傳學調控特徵和潛在機制。他們在此項研究中，藉助胚胎體外培養和單細胞多組學測序技術，對來自65個圍著床期人類胚胎的8000多個細胞進行了系統分析。通過在單細胞水平上建立人類胚胎植入期轉錄組和DNA甲基化組圖譜，他們系統解析了受精後第5到14天的胚胎著床過程中的基因表達調控網絡和DNA甲基化動態變化過程。
對轉錄組數據的分析發現，圍著床期胚胎的三個主要細胞譜系 -- 上胚層、原始內胚層、滋養外胚層，表現出各自獨特的變化路徑，它們為胚胎植入過程中建立母胎連接做好了充分的準備。同時，單細胞多組學測序分析顯示，原始內胚層細胞的基因組再次甲基化要遲於上胚層和滋養外胚層細胞。這意味著不同細胞譜系的DNA甲基化動態變化特徵各不相同。胚胎在著床過程中通過表觀遺傳重編程，即不改變DNA序列的情況下調控基因表現，使不同細胞譜系改變了其著床前囊胚階段原本相似的DNA甲基化模式，呈現出各自獨特的基因表達特徵。
此外，圍著床期雌雄胚胎的X染色體劑量還未達到平衡，但雌性胚胎已逐漸啟動並呈現出父源或母源X染色體隨機失活趨勢，也即失去轉錄活性。X染色體失活的重要指標是其基因表達的上調。而在著床階段，雌性和雄性胚胎細胞中的X染色體上調均已啟動，只是還沒有達到與常染色體表達劑量平衡的狀態。
這些發現有助於我們理解人類胚胎著床的複雜分子機制，以及胚胎早期發育的奧秘，同時也對早期流產、胎兒畸形等病症的診治有一定臨床意義。雖然體外模擬和體內胚胎實際發育仍存在差異，但該研究提供的體外培養體系為未來早期胚胎發育的進一步研究奠定了基礎。
參考文獻：
1. Zhou, F., Wang, R., Yuan, P.et al.Reconstituting the transcriptome and DNA methylome landscapes of human implantation.Nature572, 660–664 (2019).
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