DNA甲基化組的有絲分裂遺傳是維持細胞身份的一項艱巨任務。是否可以忠實地維持不同基因組背景下的DNA甲基化模式尚待解決。幾十年前提出了複製耦合的DNA甲基化維持模型，但是一些觀察結果表明存在複製非耦合的維持機制。複製和解偶聯維持的能力和潛在分子事件尚不清楚。
2020年6月24日，中國科學院生物物理所朱冰團隊在Cell Research 在線發表題為「Kinetics and mechanisms of mitotic inheritance of DNA methylation and their roles in aging-associated methylome deterioration」的研究論文，該研究開發了Hammer-seq測序技術，它可以在單分子水平上以高時空解析度檢查動態DNA甲基化維持過程。該研究發現UHRF1-Ligase1和PCNA-DNMT1相互作用有助於複製耦合的快速維持，而H3K9me2 / 3和核小體的佔有率則專門調節複製非耦合的維持。
總體而言，DNA甲基化的有絲分裂遺傳涉及一個複製耦合維護系統和一個高度有效的複製非耦合維護備份系統。有趣的是，甲基化維持仍然是不完美的。在某些序列背景下的CpGs，例如單獨的WCGW CpGs（CpG位點緊鄰A / T鹼基，並且在70bp內沒有相鄰的CpG位點），表現出最慢的維持動力學。重要的是，這些序列背景與報導的在衰老和腫瘤發生過程中表現出選擇性甲基化損失的背景相匹配。因此，在這些序列背景下不可避免的甲基化維持失敗是衰老和腫瘤發生過程中甲基化組減少的重要原因。
DNA甲基化是涉及基因沉默的表觀遺傳修飾，這對於細胞類型特異性基因表達模式調節，X染色體失活和重複性元件阻遏至關重要。在有絲分裂細胞分裂的每一輪中，DNA複製都會預先存在處於半甲基化狀態的CpG，而新合成的鏈未甲基化。確保細胞進入下一S期之前DNA甲基化組的恢復對於維持細胞身份至關重要。但是，對複製後DNA甲基化維持過程的動力學，基本機制和保真度還沒有很好的研究。
DNA甲基化維持的動力學已經爭論了數十年。一些研究表明，甲基化的維持是在DNA複製的幾分鐘之內完成的，但另一些研究則觀察到複製後會延遲幾個小時。重要的是，體內DNA甲基化的維持是在非常複雜的環境中進行的，許多染色質事件（例如核小體佔據和組蛋白修飾）可能參與了維持動力學的調節。然而，尚不清楚DNA甲基化維持動力學在不同基因組區域和序列環境中是否有所不同。
DNMT1是負責甲基化維持的主要酶，它在體外更喜歡半甲基化DNA的底物。最近報導了DNMT1在沒有DNA複製的卵母細胞中的從頭DNA甲基化活性，但DNMT1在複製偶聯甲基化維持過程中能否從頭進行甲基化，不是很清楚。
有關調節DNA甲基化維持機制的大多數研究都是基於生化和遺傳實驗，這些實驗提供了有關DNA甲基化維持的大量知識。但是，通過測量突變細胞中DNA甲基化水平獲得的遺傳數據通常與生化結果不一致，因為穩態水平的DNA甲基化只能提供終點信息，而不能提供動力學信息，這些生化機制可能在其中發揮作用。據報導PCNA與DNMT1結合併招募到複製叉上，但後來的研究表明這種相互作用對於維持DNA甲基化水平不是必不可少的。因此，需要確定這些生化機制的確切功能貢獻。
UHRF1-Ligase 1和DNMT1-PCNA的相互作用有助於在DNA複製耦合階段快速維持甲基化（圖源自Cell Research ）
另一方面，儘管人們認為DNA甲基化是有絲分裂過程中遺傳的最忠實的表觀遺傳標記，但在衰老和腫瘤發生過程中，在某些選擇性基因組環境中觀察到了整體性的低甲基化。實際上，最近的研究表明，DNA甲基化水平是預測年齡的有前途的生物標誌物。然而，衰老和腫瘤發生中甲基化喪失的潛在機制尚不清楚。
為了解決上述問題，該研究開發了Hammer-seq（髮夾輔助的複製DNA甲基化作圖），它可以在單分子水平上以高時空解析度檢查動態DNA甲基化維持過程。首先，該研究觀察到甲基化維持可以分為兩個階段，在複製叉通過幾分鐘內的快速複製-偶聯階段和隨後的逐步複製-非偶聯階段。
通過擾動各種機制，該研究發現UHRF1-Ligase1和PCNA-DNMT1相互作用有助於複製耦合的快速維持，而H3K9me2 / 3和核小體的佔有率則專門調節複製非耦合的維持。總體而言，DNA甲基化的有絲分裂遺傳涉及一個複製耦合維護系統和一個高度有效的複製非耦合維護備份系統。有趣的是，甲基化維持仍然是不完美的。在某些序列背景下的CpGs，例如單獨的WCGW CpGs（CpG位點緊鄰A / T鹼基，並且在70bp內沒有相鄰的CpG位點），表現出最慢的維持動力學。重要的是，這些序列背景與報導的在衰老和腫瘤發生過程中表現出選擇性甲基化損失的背景相匹配。因此，在這些序列背景下不可避免的甲基化維持失敗是衰老和腫瘤發生過程中甲基化組減少的重要原因。
參考消息：
https://doi.org/10.1038/s41422-020-0359-9
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