北大團隊首次單細胞水平上剖析早期胚胎甲基化動態

2020-11-28 健康界

我行我show！中國醫院管理案例評選，醫院卓越管理實踐大秀場。

點擊查看

北醫三院喬傑研究組和北京大學生命科學學院生物動態光學成像中心湯富酬研究組合作，在前期研究的基礎上，對人類植入前胚胎發育的分子機制進行深入分析，揭示了人類早期胚胎DNA去甲基化和從頭加甲基化的動態變化、父母本基因組差異甲基化等關鍵特徵，研究成果「Single-cell DNA Methylome Sequencing of Human Preimplantation Embryos」2017年12月19日發表在國際知名學術期刊《自然遺傳學》上。

DNA甲基化是哺乳動物在胚胎發育階段表觀遺傳調控的重要事件，對多個生物學過程都至關重要，如基因表達抑制、轉座子轉錄活性調節、X染色體的失活，以及基因組印記的維持等。喬傑教授團隊與湯富酬教授團隊長期合作，致力於探索人類早期發育過程中生殖細胞與胚胎的表觀遺傳學修飾與基因表達調控的分子機制，已在Cell 、Nature等雜誌發表系列文章，精確繪製了人類植入前胚胎和胎兒生殖細胞發育過程中的轉錄組、DNA甲基化組圖譜，為了解人類自身胚胎發育特徵提供了重要數據。

為了進一步了解在精子和卵母細胞受精後，基因組大規模去甲基化的同時，著床前胚胎是否存在從頭加甲基化，並分別探討父母親本來源的DNA甲基化在胚胎發育中的重編程規律，該團隊通過全基因組DNA甲基化組高通量測序對人類的植入前胚胎進行了系統分析。主要發現有：

（1）首次發現了人類植入前胚胎發育過程中存在大量特異性的DNA從頭加甲基化，這表明在胚胎植入前發育時期，基因組範圍的DNA甲基化重編程是大規模去甲基化和局部的加甲基化的動態平衡過程（圖一）。這些DNA從頭加甲基化起主導作用的區域主要集中在DNA重複序列區域，提示其對抑制潛在的轉座子轉錄活性、維持基因組穩定具有重要的調控功能。

圖一：人類早期胚胎發育過程中的DNA甲基化組重編程規律

（2）發現胚胎內父源和母源基因組DNA甲基化呈不平衡分布。結果顯示，父源基因組DNA去甲基化速度快於母源基因組，胚胎從二細胞階段開始到植入後，父本基因組的DNA甲基化水平一直低於母本基因組（圖二）。這表明在胚胎早期發育階段，母源DNA甲基化記憶對胚胎發育的潛在影響可能更大。

圖二：人類早期胚胎中父母本DNA甲基化的動態變化

（3）發現胚胎發育過程中DNA甲基化的不對稱分配可以用來追溯同一胚胎內每個細胞的遺傳譜系（圖三）。

圖三：通過DNA甲基化修飾的特點，追蹤早期胚胎單細胞的遺傳譜系

此項研究對於進一步理解DNA甲基化在早期胚胎發育過程中的作用、父母本DNA甲基化對胚胎發育的貢獻及胚胎內不同細胞間的異質性具有非常重要的意義，為生殖相關疾病的致病機理探討提供重要的依據。

北京大學第三醫院博士生任一昕以及北京大學生命科學學院生物動態光學成像中心朱平博士、郭紅山博士、侯宇博士為該論文的並列第一作者；北京大學第三醫院喬傑教授、閆麗盈研究員和北京大學生命科學學院湯富酬研究員為該論文的共同通訊作者。該項研究得到了國家自然科學基金、國家重大科學研究計劃、北京市科學技術委員會、國家高技術研究發展計劃（863計劃）、北京未來基因診斷高精尖創新中心的資助。

文章連結：

「Single-cell DNA Methylome Sequencing of Human Preimplantation Embryos」

Zhu， P.， Guo， H.， Ren， Y.， Hou， Y.， Dong， J.， Li， R.， Lian， Y.， Fan. X.， Hu， B.， Gao， Y.，et al. (2017). Single-celldna methylome sequencing of human preimplantation embryos. Nature Genetics.

原標題：北醫三院喬傑研究組和北大生命科學學院湯富酬研究組在《自然遺傳學》雜誌合作發表人類胚胎發育機制最新研究成果

相關焦點

  • ...新的重要成果——北大團隊繪就世界首個人類早期胚胎DNA甲基化...
    7月23日， 北京大學第三醫院生殖醫學中心喬傑研究組與北京大學生命科學學院生物動態光學成像中心湯富酬研究組合作在國際知名期刊《Nature(自然)》 (影響因子：38.597)上在線發表題為「The DNA methylation landscapes of human early embryos（人類早期胚胎DNA甲基化組學研究）」的研究成果,
  • 人類胚胎著床過程首次被解析
    22日，《自然》雜誌登載了我國北京大學湯富酬與北醫三院喬傑聯合團隊研究的最新突破，他們利用體外模擬人類著床策略和高精度單細胞測序技術，展現了「黑盒子」中的乾坤。「臨床上，著床失敗是導致早期流產的重要因素之一。」
  • 人類胚胎著床過程首獲解析 單細胞測序技術功不可沒
    8月22日，《Nature》雜誌上登載了北京大學湯富酬與中國工程院院士、北醫三院院長喬傑聯合團隊研究的突破性進展，利用體外模擬人類著床策略和高精度單細胞測序技術，系統解析了人類胚胎著床過程中的基因表達調控網絡和DNA甲基化動態變化過程。
  • 北大團隊發展最新單細胞多重組學測序技術—新聞—科學網
    該項研究建立了一種全新的單細胞三重組學測序方法（scTrio-seq），在國際上首次從同一個單細胞中實現對三種組學高通量測序信息的同時獲取，並從單細胞水平發現肝癌細胞在三種組學上存在密切相互關聯的高度異質性。 生物體內的同一種組織甚至同一種細胞類型的各個細胞之間，也往往存在著很大的差異。
  • Nat Methods:科學家首次實現在單細胞中對基因表達和DNA甲基化同時...
    單細胞測序技術近年來進展非常迅速，而且其也已經被廣泛用於研究不同細胞中基因表達特性的改變；最新的單細胞測序技術可以幫助科學家們深入剖析DNA的化學性修飾（表觀遺傳組特性），比如DNA甲基化，其是基因表達改變背後的驅動力；截止到目前為止研究者們才有可能同時對單細胞轉錄組和表觀遺傳組進行研究；研究者Oliver Stegle教授說道，這種新型的實驗步驟可以讓我們同時在單細胞中進行DNA甲基化和
  • 生科湯富酬課題組攜手北醫三院喬傑課題組首次利用單細胞轉錄組和...
    結合體外模擬人類著床策略1和高精度單細胞多組學測序技術2,3（single-cell RNA-seq, single-cell Trio-seq2），首次利用單細胞轉錄組和DNA甲基化組圖譜重構了人類胚胎著床過程，系統解析了這一關鍵發育過程的基因表達調控網絡和DNA甲基化動態變化過程。
  • Science(IF=41.058) | 北醫三院付衛團隊、喬傑團隊和北大生命科學學院湯富酬團隊合作發表結直腸癌最新研究成果
    喬傑院士團隊與湯富酬教授團隊長期合作，致力於利用單細胞測序技術探索人類早期發育過程中生殖細胞與胚胎的表觀遺傳學修飾與基因表達調控的分子機制，已在Cell、Nature等雜誌發表系列文章，精確繪製了人類植入前胚胎和胎兒生殖細胞發育過程中的轉錄組、DNA甲基化組圖譜，以及胎兒消化道發育過程中的高精度單細胞轉錄組圖譜，為了解人類自身胚胎發育特徵提供了重要數據。
  • 科學家解析小鼠著床前胚胎5-醛基胞嘧啶譜圖
    小鼠早期胚胎發育過程中5fC位於重要功能區域並與基因表達激活密切關聯。，在國際上首次實現了單細胞水平的5-醛基胞嘧啶全基因組測序，並解析了小鼠著床前胚胎中的單鹼基解析度5-醛基胞嘧啶（5fC）譜圖。 哺乳動物早期胚胎發育過程中會發生劇烈的表觀遺傳重編程。在5-甲基胞嘧啶的主動去甲基化過程中會產生一種新穎的表觀遺傳學修飾5fC。湯富酬課題組與伊成器課題組緊密合作，開發了一種基於特異性化學標記的單細胞、單鹼基解析度的5fC測序技術（CLEVER-seq），並將其應用於小鼠著床前胚胎以及哺乳動物多能幹細胞的5fC檢測。
  • 研究人員揭示超級增強子動態甲基化調控轉錄異質性
    這兩個基因的超級增強子對於保持多能性有重要作用，而且其T-DMR在測序數據中顯示低水平甲基化。在Castaneous x 129 F1的mESC中（兩套基因組之前含大量SNP，便於區分不同allele），研究人員將兩個不同顏色的甲基化報告子通過CRISPR/Cas9 敲進Sox2或者miR290-295的超級增強子T-DMR，報告子的螢光可以實時反映在單細胞單染色體水平Sox2或者miR290-295 超級增強子位點的甲基化變化。
  • 何愛彬研究組開發新一代單細胞itChIP技術解析早期胚胎細胞命運...
    9月3日，北京大學分子醫學研究所、北大-清華生命科學聯合中心何愛彬組在Nature Cell Biology在線發表了題為「Profiling chromatin state by single-cell itChIP-seq」的文章，報導了利用一種全新的普適性，易操作的單細胞ChIP-seq技術解析早期胚層和器官發育中細胞命運的選擇決定機制，並將這一方法命名為
  • 新一代單細胞itChIP技術解析早期胚胎細胞命運決定機制
    該工作首次解析了小鼠胚胎幹細胞退出全能性，向三個胚層分化過程中的表觀調控時空規律。同時，通過整合單細胞轉錄組和單細胞ChIP-seq數據，研究者揭示了心臟幹細胞向心肌和內皮細胞分化過程中細胞類型特異性增強子對細胞命運決定的調控機制。多細胞生物體由具有相同基因組的不同細胞類型組成，在器官組織發育過程中，細胞狀態和細胞命運決定的機制一直是領域普遍關心的問題。
  • 基於單細胞測序，張鵾團隊揭示畸胎瘤作為早期胚胎發育模型的潛力
    人類等哺乳動物的生命起始於受精卵，經過複雜的早期胚胎發育後，形成一個含有上百種細胞類型、多種器官的複雜有機體。目前，科學家對於人類早期胚胎發育的研究主要使用各種動物模型。但這些模型通常局限於特定的細胞譜系，且不同物種的發育過程具有保守性以及物種特異性，為早期胚胎發育研究帶來了限制。
  • 人類早期胚胎發育組蛋白修飾重編程規律
    在哺乳動物早期發育過程中，卵母細胞受精後形成具有全能性的受精卵，並經過細胞分裂與分化形成植入前囊胚，後者包含具有多能性的內細胞團（ICM）。伴隨著發育的進行，表觀遺傳學修飾經歷了劇烈的重編程。近年來，以小鼠等模式生物為研究模型，DNA甲基化、染色質開放性、染色質高級結構以及組蛋白修飾等表觀遺傳學特徵的動態變化過程和規律都逐漸被揭示。
  • 單細胞轉錄組揭示人類胚胎腸道發育過程中自噬相關的基因動態表達
    單細胞轉錄組分析綜述單細胞入門-讀一篇scRNA-seq綜述今天分享的文章是利用單細胞轉錄組揭示人類胚胎腸道發育過程中自噬相關的基因動態表達變化情況。巨自噬/自噬已被證明在胚胎發育中起著至關重要作用。但是，自噬在人類胎兒消化道發育中的作用尚未有研究報導。本研究，使用超過5000個從6周到25周不等的人類胚胎消化道細胞，從單細胞水平探索了自噬相關基因的動態表達，並發現自噬相關基因的轉錄活性顯著增強。
  • 靈長類早期胚胎發育多能性變化模式揭示
    記者4日從中科院昆明動物研究所獲悉，國際權威期刊《基因組研究》最新在線發表了該所鄭萍課題組與中科院上海生科院計算生物所韓敬東課題組合作的研究成果，揭示了靈長類早期胚胎發育多能性的變化模式。        發育多能性是指一種細胞分化為其他細胞類型的潛能。
  • 我國科學家首次揭示人類早期胚胎中染色體三維結構的動態變化
    12月5日，《自然》雜誌刊發山東大學附屬生殖醫院教授陳子江團隊與中國科學院北京基因組研究所研究員劉江團隊合作研究成果。首次揭示了人類早期胚胎中染色體三維結構的動態變化，並發現CTCF蛋白對於早期胚胎發育中拓撲相關結構域（TAD結構）有著重要調控功能，為進一步揭示人類胚胎發育機制提供了理論基礎。人類的DNA如果拉成一條直線約有2米長，然而細胞核的直徑卻僅有5微米至10微米，近期研究發現DNA可以通過有序的摺疊組成不同的拓撲結構域，最終形成染色質的高級結構。
  • 揭開人類胚胎成功著床發育的奧秘
    在哺乳動物的胚胎發育中，胚胎的順利著床可謂是關鍵的一步。著床的失敗被認為是導致早期流產的重要因素之一。但對人類胚胎著床過程的研究一直受到技術限制，制約了我們對人類胚胎早期發育的理解。
  • 中國科學家發現人類早期胚胎發育組蛋白重編程規律
    在哺乳動物早期發育過程中，卵母細胞受精形成具有全能性的受精卵，並經過細胞分裂與分化形成植入前囊胚，後者包含具有多能性的內細胞團。伴隨著發育的進行，表觀遺傳學修飾經歷了劇烈的重編程。近年來，以小鼠等模式生物為研究模型，DNA甲基化、染色質開放性、染色質高級結構以及組蛋白修飾等表觀遺傳學特徵的動態變化過程和規律都逐漸被揭示。
  • 解鎖人類早期胚胎發育之謎
    12月5日，《自然》雜誌刊發了中國科學院北京基因組所研究員劉江團隊與中國科學院院士、山東大學附屬生殖醫院教授陳子江團隊合作成果。該研究首次揭示了人類早期胚胎中的染色體三維結構的動態變化，並發現CTCF蛋白對於早期胚胎發育中拓撲相關結構域（TAD結構）有著重要的調控功能，為進一步揭示人類胚胎發育機制提供了理論基礎。