生命科學學院伊成器研究組揭示抗癌藥物順鉑全基因組圖譜

2020-12-03 北大新聞網

2016年10月15日，北京大學生命科學學院伊成器研究組在《德國應用化學》在線發表題為「Base-Resolution Analysis of Cisplatin–DNA Adducts at the Genome Scale」的研究論文（DOI：10.1002/anie.201607380 in the International Edition；DOI：10.1002/ange.201607380 in the German edition）。文章首次報導了順鉑與DNA結合位點全基因組圖譜。

順鉑是臨床上使用最廣泛的抗癌藥物之一，在實體瘤化療中佔據核心地位。順鉑發揮藥效的主要機制是與腫瘤細胞基因組DNA的鹼基發生交聯，影響DNA轉錄和複製等重要過程，最終導致細胞死亡。然而由於技術的缺乏，順鉑與基因組DNA交聯的分布規律尚未得知。伊成器研究組利用了一個能夠識別順鉑交聯DNA位點的蛋白，發展了「cisplatin-seq」，對順鉑修飾的DNA進行富集測序（類似於抗體的富集）。同時，利用順鉑交聯產物會阻礙DNA合成的特徵，實現了鹼基解析度的順鉑結合位置的檢測。利用這一技術，該研究成功繪製了人腫瘤細胞全基因組順鉑交聯的分布圖譜，並發現線粒體DNA比細胞核DNA更容易被順鉑交聯，預示著線粒體可能在順鉑抗腫瘤功能中佔有重要地位。此外，該研究發現順鉑在基因組中的分布受到DNA序列與核小體結構的影響：核小體密度低的區域、GG（兩個相鄰的鳥嘌呤）密度高的區域是順鉑交聯的主要靶點；核小體緻密的區域因順鉑無法被DNA修復系統有效清除而導致順鉑富集，這個規律與GG密度無關。該論文也被《德國應用化學》的編輯選為很重要的論文（「Very Important Paper」）。

伊成器研究組博士研究生舒小婷和熊旭深是這篇論文的共同第一作者。生伊成器研究員與芝加哥大學化學系何川教授是該論文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、科技部「973計劃」和北大-清華生命科學聯合中心的資助。

cisplatin-seq揭示抗癌藥物人全基因組的結合譜圖

（a） cisplatin-seq鹼基解析度地檢測被順鉑處理的人腫瘤細胞基因組中順鉑交聯位置。（b）線粒體DNA傾向被順鉑交聯。（c）順鉑密度在核小體緻密的區域富集，這個規律與DNA序列的GG密度無關。

編輯：安寧


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