清華生命學院管吉松研究組發文揭示腦中長期記憶的保護機制

清華生命學院管吉松研究組發文揭示腦中長期記憶的保護機制

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清華新聞網3月28日電 3月27日，清華大學生命學院研究員管吉松研究組在《自然·神經科學》（Nature Neuroscience）在線發表了題為「神經活動誘發的組蛋白修飾調控Neurexin-1分子剪切並介導了記憶的保護」（「Activity-induced histone modifications govern Neurexin-1 splicing and memory preservation」)的研究論文。研究組的工作獨立在分子機制層面揭示了哺乳動物腦中記憶保護機制這個困擾研究界多年的難題。腦內的神經元具有很高的可塑性，即外界信息誘發的神經活動會觸發腦中神經環路的改變，從而在腦內留下記憶印跡，並修改之前的神經網絡存儲信息。這樣，腦中存儲的信息就會常常受到外界新信息輸入的修改，並漸漸丟失。有趣的是，對於某些重要的記憶的內容，腦似乎會產生一個「防寫」機制，使得長期記憶不被丟失。管吉松研究組發現了學習後記憶印跡相關神經元的活動會引起的表觀遺傳修飾，從而在記憶相關神經元中留下長期印跡。這種表觀遺傳改變會通過調控突觸蛋白的可變剪體，直接調節記憶相關神經元的可塑性和連接能力，從而保證長時程記憶的穩定性。  

普通硬碟的防寫機制。

記憶是外界刺激通過改變腦內神經元的連接得以存儲的。然而，用於存儲長時程記憶的神經網絡卻不受外界刺激的影響能夠穩定的存在，其背後的機制尚不清楚。過去的研究表明表觀遺傳修飾參與調控了記憶的形成（encoding），鞏固（consolidation）和再鞏固（re-consolidation）。此外，表觀遺傳修飾被報導通過抑制記憶環路的可塑性來保持創傷記憶的回憶強度。研究組的研究生丁歆璐、柳三雄通過細胞分選，分離了少量小鼠海馬齒狀回中的記憶相關細胞。從學習後的海馬細胞中發現神經元活動能夠在24小時後引起長時間維持的組蛋白修飾。這種表觀遺傳修飾是一種較為穩定的標記，它使得一些基因組特定位點的選擇性剪切體發生長期改變，從而抑制了被激活神經元的突觸連接，保護了記憶網絡中存儲的記憶。

學習後小鼠海馬齒狀回中記憶相關細胞內主動發生的記憶保護機制。

在清華大學生命學院、醫學院的多個實驗室的幫助下，研究者進一步發現了從神經元激活到膜蛋白剪切體變化的細胞信號通路。他們的研究揭示了神經元活動會激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路，從而磷酸化DNA的結合蛋白p66α。結合在神經軸突連接素1（Nrxn1） 可變剪接位點4的p66α蛋白在磷酸化後招募了表觀遺傳調控因子HDAC2(組蛋白去乙醯化酶2)和Suv39h1，並建立了抑制性的組蛋白修飾。這個組蛋白微環境會通過對轉錄過程中耦聯的RNA剪接過程進行調控，從而形成穩定的新剪切異構體蛋白。當人為幹預這個細胞過程（Suv39h1基因敲除小鼠），使得神經元活動誘發的表觀修飾印跡消失時，小鼠已經形成的記憶的穩定性下降，容易被新的學習內容覆蓋。

這項研究指出了腦中長期記憶保護的新機制，為治療伴隨則記憶喪失的阿爾茨海默症，以及伴隨著頑固性創傷記憶的創傷後應激綜合症（PTSD）等腦疾病提供了全新的藥物開發思路。同時，該研究首次揭示了生物神經網絡在瞬時突觸可塑性調節之外的中長期調控現象，為具有記憶的新型類腦計算神經網絡算法的改進提供了新的思路與生物學證據。

論文的通訊作者管吉松是清華大學生命科學學院研究員、國家萬人計劃「青年拔尖人才」資助獲得者。清華大學生命科學院聯合培養博士研究生項目2012級直博生丁歆璐和生命學院11級直博生柳三雄為共同第一作者。管吉松研究組同時隸屬於清華大學國際數據集團／麥戈文腦研究所與清華大學類腦計算研究中心。清華大學生命學院頡偉研究組、吳嘉煒研究組和醫學院賈怡昌研究組等提供了大量的幫助。課題得到了清華大學實驗動物中心，細胞生物平臺，蛋白質化學平臺的大力協助和支持。該研究工作得到了科技部重大基礎研究項目「遺忘的機制研究」的支持。同時，部分研究內容受到國家自然科學基金委面上項目、國家萬人計劃「青年拔尖」人才項目、北京市科技委「科技新星」項目、清華大學類腦計算研究中心預研經費等的支持。

論文連接：

http://www.nature.com/neuro/index.html

http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.4536.html 

供稿：生命學院 編輯：華山