...研究組發文報導B細胞受體跨膜信號轉導和B淋巴細胞免疫活化新進展

2021-01-09 清華大學新聞網
清華生命學院劉萬裡研究組發文報導B細胞受體跨膜信號轉導和B淋巴細胞免疫活化新進展

清華新聞網12月1日電 11月28日，清華大學生命科學學院劉萬裡研究組在《細胞報導》（Cell Reports）期刊發表題為《磷脂醯肌醇4,5-二磷酸和磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸平衡以及胞質分裂作用因子2蛋白的招募和活化調控B細胞抗原受體微簇體成熟》（Growth of B cell receptor microclusters is regulated by PIP2 and PIP3 equilibrium and Dock2 recruitment and activation）的研究論文，報導介導B細胞受體微簇體成熟的精細分子機制，揭示B細胞受體跨膜信號轉導和B淋巴細胞活化新機制，為相關免疫疾病的研究提供新的理論依據。

B淋巴細胞作為抗體免疫應答過程中的重要參與者，維繫著人類的健康。B細胞的免疫活化是啟動體液免疫的關鍵步驟。B淋巴細胞的免疫活化進程在其質膜表面的B細胞受體（BCR）識別外來病原體抗原後快速啟動，具有瞬時性和高度動態性特點，一直是免疫學領域的研究熱點和難點。

 磷脂醯肌醇4,5-二磷酸和磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸平衡以及碼頭蛋白2的招募和活化調控B細胞抗原受體微簇體成熟的過程示意圖。

B細胞受體識別抗原後寡聚化形成信號轉導微簇體，聚集在抗原刺激極性界面，形成免疫突觸，構成免疫活化連續性觸發平臺，負責跨膜信號轉導以及抗原攝取。基於抗原刺激引起的B細胞受體微簇體的生長是B細胞活化的核心分子事件，但是這一過程中的分子機制目前研究尚未完善。本研究利用基因修飾細胞系、小鼠原代B細胞、人外周血B細胞和自身免疫疾病相關細胞等實驗材料結合分子免疫學、細胞生物學、生物化學以及高精度活細胞成像等實驗方法，揭示了抗原刺激後B細胞內部信號分子同源性磷酸酶張力蛋白（PTEN），鳥苷酸交換因子碼頭蛋白22（Dock2），磷脂醯肌醇4,5-二磷酸（PIP2）以及磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）調控B細胞受體微簇體成熟的精細分子機制。

該論文發現磷脂醯肌醇-3-羥基酶（PI3K）調控的磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）的產生調控B細胞受體微簇體的生長，同時同源性磷酸酶張力蛋白（PTEN）的精準膜定位及其脂質磷酸酶活性介導其對這一過程進行負向調節。更進一步的機制研究表明，依賴於磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸的招募作用而聚集並且活化的鳥苷酸交換因子碼頭蛋白2能夠通過調控纖維肌動蛋白（F-actin）細胞骨架的排布影響B細胞受體微簇體的生長，進而影響B細胞活化。缺失碼頭蛋白2的B細胞免疫突觸形成嚴重受損，進一步揭示了碼頭蛋白2通過調控B細胞骨架來調控B細胞免疫突觸形成。同時該研究發現B細胞特異性缺失同源性磷酸酶張力蛋白（PTEN）的小鼠接受抗原免疫後抗體應答水平顯著增強。

最後研究發現，與健康人相比，在對系統性紅斑狼瘡（SLE）患者的樣品研究中，系統性紅斑狼瘡患者的B細胞受到抗原刺激後會形成更大的B細胞受體微簇體。研究發現這一表型受到系統性紅斑狼瘡患者B細胞中下調表達的同源性磷酸酶張力蛋白（PTEN）以及過度磷酸化的磷脂醯肌醇-3-羥基酶（PI3K）的調控。這些研究成果為B淋巴細胞的免疫識別、免疫活化和免疫調節研究提供了新的研究思路，幫助人們進一步理解自身免疫疾病，認識相關疾病的致病機理和研發藥物疫苗等重要工作提供新的理論依據。

劉萬裡研究員課題組一直致力於使用新型的高速高解析度的活細胞單分子螢光成像技結合傳統的分子免疫學、生物化學和生物物理學研究手段，對B淋巴細胞的免疫活化及相關疾病的分子機制進行研究。繼該課題組於2015年在《自然通訊》（Nature Communications）和《e生命》（eLife），2016年在《美國科學院院報》（PNAS）和《實驗醫學學報》（Journal of Experimental Medicine），2017年在《e生命》（eLife）和《科學免疫學》（Science Immunology）, 以及在《免疫學期刊》（Journal of Immunology）(2013, 2014和2017年)發表一系列論文報導淋巴細胞免疫活化的細胞生物學研究後，這一新成果是他們對該領域的新貢獻。

劉萬裡研究員為本文的通訊作者，清華大學生命科學學院博士生王靜為本文的第一作者。本研究在涉及基因修飾小鼠脾臟B細胞和自身免疫疾病病人外周血B細胞等實驗材料的研究過程中得到了北京大學人民醫院慄佔國教授和孫曉麟副教授、北京協和醫院鄭文杰教授的大力支持。該研究由國家自然科學基金委、科技部、清華大學免疫學研究所和清華-北大生命科學聯合中心提供經費支持。

論文連結：

http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)31597-8

供稿：生命學院 編輯：華山

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