2019年5月18日訊/
生物谷BIOON/---Wnt/β-連環蛋白信號轉導是哺乳動物發育的關鍵調節因子。在造血系統中，Wnt/β-連環蛋白信號轉導促進造血
幹細胞（HSC）的存活和更新以及定向分化為造血祖細胞和淋巴細胞。然而，Wnt/β-連環蛋白的表型效應是較為複雜的，這是因為過量或不足的β-連環蛋白活性具有有害後果。比如，導致Wnt/β-連環蛋白信號轉導水平梯度的亞效或無效Apc等位基因的組合導致HSC在低活化水平下增殖或在高活化水平下HSC池枯竭。其他報導表明，Wnt/β-連環蛋白通路的活化能夠促進淋巴細胞的凋亡並減少處於靜止狀態的HSC數量。
在一項新的研究中，在對影響淋巴細胞生成和免疫反應的突變進行小鼠正向
遺傳篩選中，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員在Lmbr1l基因中鑑定出一種隱性的亞效突變（hypomorphic mutation），這種突變導致血液中的T細胞頻率降低。對Lmbr11突變小鼠的進一步表型分析表明所有淋巴細胞譜系的發育嚴重受損，對疫苗接種的抗體反應受損，細胞毒性T淋巴細胞殺傷活性降低，自然殺傷（NK）細胞功能和對小鼠巨細胞病毒感染的抗性下降。缺乏LMBR1L的T細胞易發生凋亡並且在抗原特異性或穩態擴增信號存在下死亡。他們還發現HSC分化為淋巴預處理多能祖細胞（lymphoid-primed multipotent progenitor, LMPP）和產生T細胞、B細胞和NK細胞的常見淋巴祖細胞群體的能力受到破壞。他們還研究了Lmbr1在淋巴細胞發育中的分子功能。相關研究結果發表在2019年5月10日的Science期刊上，論文標題為「LMBR1L regulates lymphopoiesis through Wnt/β-catenin signaling」。
圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aau0812。
LMBR1L含有9個跨膜結構域，並且在細胞分級分離實驗中，它在內質網（ER）部分中是最為豐富的。LMBR1L與Wnt/β-連環蛋白信號轉導複合物中的多種成分（包括ZNRF3、LRP6、β-連環蛋白、GSK-3α和GSK-3β）免疫共沉澱，而且也與參與錯誤摺疊蛋白的內質網相關性降解的蛋白--UBAC2、TERA、UBXD8和GP78---免疫共沉澱。
來自Lmbr1l−/−小鼠的原代CD8+ T細胞顯示出β-連環蛋白和成熟形式的Wnt受體FZD6和輔助受體LRP6在表達水平上的增加。這些效應是由於LMBR1L-GP78-UBAC2複合物不能提供信號來讓內質網中的β-連環蛋白、FZD6和LRP6發生降解。類似地，在Gp78−/−原代CD8+ T細胞中檢測到β-連環蛋白和成熟FZD6和LRP6的表達增加。此外，在Lmbr1l−/−原代CD8+ T細胞中觀察到 「破壞複合物（destruction complex）」的多種組分[Axin1、DVL2、β-TrCP、GSK-3α、GSK-3β和CK1]的蛋白表達下降。值得注意的是，Lmbr1l−/−EL4細胞（一種T淋巴瘤細胞系）中β-連環蛋白的敲除在很大程度上恢復了增殖潛能，並減少了由LMBR1L缺乏引起的
細胞凋亡。
在LMBR1L缺乏的情形下，Wnt/β-連環蛋白信號轉導遭受異常激活，從而導致小鼠中所有淋巴細胞譜系的發育受損和功能缺陷。也許是因為需要精確調節，Wnt/β-連環蛋白通路的一個突出組分是經典的破壞複合物，它確保在不存在Wnt配體的情況下β-連環蛋白在細胞質中受到破壞。這些研究結果揭示了這種制動系統的另一個組成部分：定位於內質網中的LMBR1L-GP78-UBAC2複合物，它負責淋巴細胞中FZD和LRP6的降解。儘管指導LMBR1L-GP78-UBAC2複合物活化的上遊信號是未知的，但是這些研究人員猜測這種複合物與經典破壞複合物之間的界面讓這些複合物的活性保持同步並且通過單一制動機制避免洩漏性抑制（leaky inhibition）。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：Jin Huk Choi et al. LMBR1L regulates lymphopoiesis through Wnt/β-catenin signaling. Science, 2019, doi:10.1126/science.aau0812.