2018年9月18日/
生物谷BIOON/---在病原體感染身體後，免疫系統會發生一系列顯著的且非常複雜的事件。一些稱為淋巴細胞的免疫細胞遷移到感染部位；其他的免疫細胞遷移到抗體能夠開始產生的淋巴結區域。通過細胞間接觸和信號分子釋放，大量的信號轉導在免疫細胞中發生著。這些免疫反應的目標是破壞病原體和修復組織損傷。
在免疫反應期間，許多免疫細胞經歷成熟而變成功能增強的細胞，從而使得它們能夠以特定方式對特定類型的病原體作出反應。這被稱為「效應細胞分化（effector cell differentiation）」。
對一種稱為濾泡輔助性T細胞（T follicular helper cell, Tfh）的免疫細胞而言，了解這種效應細胞分化機制可能是產生更好疫苗、幫助臨床醫生抵抗難以消滅的病毒、
細菌或多細胞病原體和理解如何抑制
自身免疫疾病的關鍵。
在一項新的研究中，來自美國阿拉巴馬大學伯明罕分校、哈森阿爾法生物技術研究所、麻省總醫院、哈佛醫學院和辛辛那提兒童醫院的研究人員詳細介紹了一種為產生兩種主要的效應細胞亞群--- Tfh細胞和非Tfh細胞---的命運決定作好準備的機制。相關研究結果發表在2018年9月14日的Science期刊上，論文標題為「Differential IL-2 expression defines developmental fates of follicular versus nonfollicular helper T cells」。
圖片來自Science, doi:10.1126/science.aao2933。
這兩種類型的細胞均由在淋巴結中表達表面標誌物CD4的初始T細胞（naïve T cell）發育而來。當激活信號指出體內其他部位遭受感染時，這些初始T細胞經誘導後發育成Tfh細胞或三種類型的非Tfh細胞---Th1、Th2或Th17細胞---之一。
Tfh細胞遷移到淋巴結的B細胞區，在那裡它們與B細胞相互作用以產生生發中心；在生發中心，B細胞產生並釋放特異性靶向病原體的高親和力抗體。抗體產生是適應性免疫的一個重要部分，而且僅在感染幾天後開始，或者有時在延遲數周后開始。
另一方面，非Tfh細胞遷移到非淋巴組織中的病原體入侵位點，在那裡它們協調適應性免疫的另一個重要部分---先天性免疫細胞的功能增強。
在效應細胞分化的早期事件期間，已知一部分活化的CD4+ T細胞開始產生細胞信號轉導因子IL-2。但是科學家們沒有任何標誌物來區分哪些活化的CD4+ T細胞產生IL-2，而且也無法區分哪些活化的CD4+ T細胞會變成Tfh細胞，哪些活化的CD4+ T細胞會變成非Tfh細胞。
當阿拉巴馬大學伯明罕分校Casey Weaver實驗室的研究成員對IL-2報告小鼠進行基因改造時，情形發生了變化。這些小鼠具有一個與IL-2基因連接在一起的綠色螢光蛋白（GFP）編碼基因。一旦活化的CD4+ T細胞開始產生IL-2，那麼當暴露於藍光時，它們就會發生綠光。這允許將產生IL-2的CD4+ T細胞和不產生IL-2的CD4+ T細胞自動分選為兩組不同的細胞群體。在這些報告小鼠發育成熟之前，Tfh和非Tfh細胞能夠在遭受激活化僅兩到三天後就可加以區分。
通過這些報告小鼠，論文共同第一作者、阿拉巴馬大學伯明罕分校博士後研究員Colleen Winstead 博士和論文共同第一作者、阿拉巴馬大學伯明罕分校醫學科學家教育項目博士生Daniel DiToro就能夠區分產生IL-2的CD4+ T細胞和不產生IL-2的CD4+ T細胞，並在遭受活化後數小時內對它們進行分選。
對每組經過分選的CD4+ T細胞進行測試表明它們誘導一系列不同的基因表達。產生IL-2的CD4+ T細胞誘導已知在Tfh細胞發育和功能中發揮重要作用的基因表達。相反，不產生IL-2的CD4+ T細胞誘導非Tfh效應細胞分化特徵性的基因表達。這提示著產生IL-2的CD4+ T細胞命中注定變成Tfh細胞，不產生IL-2的CD4+ T細胞命中注定變成非Tfh效應細胞。即使在經過活化的T細胞開始細胞分裂開始之前，這種命運決定似乎在數小時內就被確定。
DiToro、Winstead及其來自阿拉巴馬大學伯明罕分校、哈森阿爾法生物技術研究所、麻省總醫院、哈佛醫學院和辛辛那提兒童醫院的同事們利用Weaver實驗室通過基因改造產生的第二種報告鼠來證實這種命運決定。
第二個報告基因也與IL-2基因連接在一起，在產生IL-2的CD4+ T細胞表面上產生一種細胞表面標誌物。當利用針對這種細胞表面標誌物的抗體選擇性地移除產生IL-2的CD4+ T細胞時，沒有Tfh細胞產生，因而僅留下非Tfh細胞。
在Weaver的領導下，這些研究人員還進行了一系列實驗，從而揭示出控制CD4+ T細胞在早期分化為Tfh和非Tfh效應細胞的機制。
他們證實Tfh細胞所佔的百分比與用於活化初始CD4+ T細胞的抗原數量相關，並且這種百分比也與抗原結合到這些初始CD4+ T細胞的抗原受體上的強度相關。IL-2的產生僅限於接受最強T細胞受體信號的初始CD4+ T細胞。
DiToro說，「因此，這取決於活化強度和信號強度。在了解了Tfh細胞的發育過程後，如今我們能夠操縱這些強大的細胞，以便促使B細胞產生高親和力抗體。」
這些研究人員還發現，由命中注定變成Tfh細胞的CD4+ T細胞產生的IL-2 通過上調IL-2受體的一個高親和組分而作用於不產生IL-2的CD4+ T細胞，這接著誘導分化為非Tfh效應細胞所需的基因表達。因此，IL-2以旁分泌的方式發揮作用，這意味著IL-2以類似激素的方式作用於分泌它的細胞附近的其他細胞。產生IL-2的CD4+ T細胞影響著它們附近的不產生IL-2的CD4+ T細胞。
在產生IL-2的CD4+ T細胞中上調表達的基因之一是Bcl6，它對Tfh細胞發育很重要。這三種類型的非Tfh細胞（即Th1、Th2和Th17細胞）的發育與Tfh細胞發育同時發生，因此這些研究人員也觀察了它們的命運決定。輔助性T細胞在適應性免疫中起著重要的作用，有助於抑制或調節免疫反應。這三種類型的非Tfh細胞對三種不同的病原體群體作出反應： Th1細胞對胞內單細胞病原體、病毒病原體或
細菌病原體作出反應; Th2細胞對蠕蟲等多細胞生物作出反應；Th17細胞對大腸桿菌等胞外單細胞病原體作出反應。
這些研究人員在旨在促進Th1、Th2或Th17細胞發育的條件下活化初始CD4+ T細胞。他們發現IL-2的產生和Bcl6在這些非Tfh條件下相互反映。他們隨後使用多種體內炎症模型來證實產生IL-2的CD4+ T細胞都發育成Tfh而與炎症模型無關。
這讓這些研究人員對另一種稱為記憶細胞的效應性T細胞細胞（T effector cell）亞群進行了預測。記憶T細胞是之前對病原體感染作出反應的長壽細胞；它們隨後能夠在再次遭受相同病原體感染後快速地增殖，從而產生更快更強的免疫反應。這些研究人員預測，不產生IL-2的CD4+ T細胞命中注定成為效應性記憶T細胞（effector memory T cell），而產生IL-2的CD4+ T細胞命中注定成為中樞記憶T細胞（central memory T cell）。中樞記憶T細胞主要存在於淋巴結中；效應性記憶T細胞缺乏歸巢到淋巴結中的能力，它們停留在外周血和組織中。
這些研究人員在結論中寫道，「IL-2作為這些不同效應程序的細胞早期標誌物的用途已在這項研究中得到確立。我們建議這應當為開發出於治療目的調節治療效應性T細胞反應平衡的策略提供依據。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：Daniel DiToro1,*, Colleen J. Winstead1,*,†, Duy Pham et al. Differential IL-2 expression defines developmental fates of follicular versus nonfollicular helper T cells. Science, 14 Sep 2018, 361(6407):eaao2933, doi:10.1126/science.aao2933.