2020年5月4日訊/
生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒（HIV, 也稱為愛滋病病毒）感染了100多萬美國人和全球4000萬人。一項針對HIV病毒結構的新研究揭示出一個有前景的新藥物靶標可用於靶向HIV感染。它發現HIV感染的細胞可以通過兩種不同的方式讀取這種病毒的
遺傳密碼。結果就是被感染的細胞製造出這種病毒RNA的兩種不同形式。相關研究結果發表在2020年4月24日的Science期刊上，論文標題為「Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate」。
HIV-1 RNA基因組的轉錄本既可以經剪接後翻譯成病毒蛋白，也可以作為子代基因組被包裝成新的病毒顆粒。所選擇的路逕取決於這種轉錄本是否在5′末端含有一個鳥苷酸（1G）還是兩個或三個鳥苷酸（2G或3G）。這項新的研究利用核磁共振光譜學研究發現1G轉錄本（即5′末端僅含有一個鳥苷酸的HIV-1 RNA基因組轉錄本）採用二聚體結構，該結構封存了翻譯和剪接所需的末端帽，但暴露了與HIV-1 Gag蛋白結合的位點，其中Gag蛋白在病毒組裝過程中招募HIV-1 RNA基因組。反之，2G或3G轉錄本可以接觸到這個末端帽，但Gag結合位點被封存。因此，單個鳥苷酸作為一個構象開關，決定了HIV-1轉錄本的命運。
圖片來自CC0 Public Domain。
論文第一作者Joshua Brown說，「這種功能的多樣性對於這種病毒在體內複製是必不可少的。這種病毒必須在兩種形式的RNA之間保持適當的平衡。幾十年來，科學界已經知道HIV RNA存在兩種不同的結構形式，只是不知道是什麼控制了這種平衡。我們發現單個核苷酸產生巨大的影響，這是理解HIV如何發揮作用的一個觀念轉變。」
Brown說，最關鍵的是，「你可以想像一下，如果你想要開發一種靶向HIV
遺傳密碼這個特定位點並使得它僅處於一種結構形式的藥物，那麼理論上，這可以阻止這種病毒的進一步感染。」
新的軌跡論文共同作者、美國馬裡蘭大學巴爾的摩分校的Issac Chaudry說，「我們如今正在研究的事情之一是測試不同的可以改變這兩種結構形式之間平衡的分子，從而有可能開發出治療HIV感染的療法。」
這項激動人心的研究工作來自於馬裡蘭大學巴爾的摩分校傑出大學教授Michael Summers領導的一個研究團隊。數十年來，Summers一直在開展關於HIV的突破性研究。通常情況下，Summers團隊的研究重點是基礎科學。
Brown說，「藥物發現並不是Summers實驗室通常的研究方向，但這是在一個非常有吸引力的領域裡有如此有影響力的發現，我們主動開始研究它。但我們仍然處於非常早期的階段。」
為更多患者提供更有效的療法得益於過去幾十年來對HIV的大量研究，如今愛滋病（AIDS）已經成為一種可以控制的疾病。然而，治療方法可能會帶來副作用，藥物治療方案較為複雜，而且對於有其他疾病（如肝臟或腎臟問題）的患者來說，治療選擇可能會受到限制。
許多療法，即使是以單一藥丸的形式出現，也包含幾種針對HIV病毒複製周期的不同階段的藥物。這是必要的，這是因為HIV的
遺傳密碼由RNA構成，會快速地發生突變。這使得這種病毒能夠適應並對目前的HIV療法產生抗藥性。如果一種藥物靶向的HIV位點在特定患者中發生了突變，那麼它可能不再對這些患者有效。通過同時使用幾種藥物，治療方案更有可能持續作用更長時間。
但是這項新研究所關注的HIV RNA基因組區域是「高度保守的」。論文共同作者Ghazal Becker解釋道，這意味著這個區域發生的突變率要比其他地方低。結果就是「靶向這個區域的藥物有更多的機會在更長時間內有效。」
這也可能意味著，一種藥物就足夠了，患者無需使用幾種藥物來治療疾病。論文共同作者Aishwarya Iyer 說，「如果你靶向一個保守區域，那麼你有可能開發出一種只使用一種藥物的治療方案。它可能會有更少的副作用，並且可能為不同健康狀況的人提供更多的治療選擇。」
拓展研究視野這項新的研究為Brown團隊和其他研究人員帶來了一系列的機會。Brown 說，「我們很想看看其他實驗室會如何解釋我們的結果，在此基礎上進行擴展，並有可能發現這種類型的RNA功能的其他應用。」
這些未來的結果和它們所導致的任何新療法都可能產生重大影響。論文共同作者Hannah Carter說，「每當我們得到一種針對HIV的新藥物，我們就會成倍地提高個人找到一種對他們有效的藥物的機率，而且對這種藥物產生抗藥性的可能性就會降低一點。每一種新藥問世都是對HIV患者生活的重大改善。」
這項研究可能產生的影響可能並不局限於HIV。Carter補充道，「一些HIV研究為我們如何理解冠狀病毒奠定了基礎。針對HIV的所有基礎科學研究最終都會對整個病毒學產生漣漪效應。」
這種漣漪效應可能帶來更深遠的影響。Chaudry說，「單個核苷酸差異改變了長數千個核苷酸的HIV RNA的結構和功能的想法可能會開啟
細胞生物學的一個全新的方面。哺乳動物的基因有可能以類似的方式運作，而且這整個機制可能也適用於其他人類基因。我認為，這種觀念轉變可能為RNA生物學提供一個新的視角。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Joshua D. Brown et al. Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz7959.