我國化學家取得真核生物基因組設計與化學合成的重大突破

2020-11-23 生物谷

在國家自然科學基金創新研究群體項目和重大項目（項目編號：21621004，21390203）等資助下，天津大學元英進團隊在真核生物基因組設計與化學合成方向取得重大突破。該團隊完成了2條真核生物釀酒酵母染色體（synⅤ、synⅩ）的從頭設計與化學合成，相關研究成果分別以「『Perfect』designer chromosome V and behavior of a ring derivative」（完美設計合成五號染色體及其環化表型研究）和「Bug mapping and fitness testing of chemically synthesized chromosome X」（化學合成十號染色體缺陷靶點定位與生長表徵）為題於201 7年3月10日同期發表在Science上。論文連結：http：//science.sciencemag.org/content/sci/355/6329/eaaf4704.full.pdf；http：//science.sciencemag.org/content/sci/355/6329/eaaf4706.full.pdf。

在設計合成酵母五號染色體研究中，元英進團隊創建了多級模塊化和標準化染色體合成方法，建立了一步法大片段組裝技術，實現了由小分子核苷酸到活體真核染色體的定製精準合成；建立了基於多靶點片段共轉化的基因組精確修復技術，實現了真核染色體化學合成序列與設計序列的完美匹配。該技術的突破為基因組的重新設計、功能驗證與技術改進奠定了基礎。該團隊設計構建了一組合成酵母五號染色體環形模型，並通過人工基因組中設計的特異標籤實現對細胞分裂過程中染色體變化的追蹤和分析，為研究當前無法治療的環形染色體疾病的發生機理和潛在治療手段建立了研究模型。

在設計合成酵母十號染色體研究中，元英進團隊開創性地利用加注的標籤系統和混菌策略，創建了一種高效定位缺陷靶點的方法，即「混菌PCR標籤定位法」（pooled PCRTag mapping，PoPM）。通過缺陷靶點的定位與修復，挖掘出了未知的酵母生物學新知識，如：YJR120W基因的3，端loxPsym位點的引入影響附近基因ATP2的表達；必需基因FIP1重編碼會引入新的轉錄因子Rap1p的潛在結合位點。另外，利用酵母減數分裂同源重組機制，修復了合成型染色體上的大片段重複和重排的變異結構。PoPM可適用於任何有水印標識的合成型染色體的缺陷定位，是排除化學基因組缺陷的有力工具，也是定位表型和基因型關係的新策略，將顯著提升人類對基因組結構和功能的理解。

(生物谷Bioon.com）

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