天津大學兩篇《科學》文章同期發表 在真核生物基因組設計與合成...

 

　　本站訊  （記者 靳瑩） 3月10日，天津大學化工學院元英進教授團隊在《科學》期刊上發表了兩篇研究長文，介紹了在真核生物基因組設計與合成方面取得的重大突破。團隊完成了真核生物釀酒酵母2條染色體（synⅤ、synⅩ）的設計與化學合成。元英進是這兩篇《科學》文章的通訊作者，天津大學博士生吳毅和 「國家優青獲得者」李炳志是研究長文《化學合成10號染色體缺陷靶點定位與生長表徵》的共同第一作者，博士生謝澤雄和李炳志是研究長文《完美設計合成5號染色體及其環化表型研究》的共同第一作者。人工設計與合成生命是人類長久以來的夢想，DNA編碼了生命的遺傳信息，基因組的合成標誌著人類對生物本質的研究進入了生命合成階段，非生命物質與生命的界限開始打破，人類開啟了「設計生命、再造生命和重塑生命」的進程。

　　合成生物學（Synthetic Biology）是繼「DNA雙螺旋發現」和「人類基因組測序計劃」之後，以基因組設計合成為標誌的第三次生物技術革命。釀酒酵母基因組合成計劃（Sc2.0計劃）是合成基因組學（Synthetic genomics）研究的標誌性國際合作項目。該項目由美國科學院院士傑夫·伯克發起，有美國、中國、英國、法國、澳大利亞、新加坡等多國研究機構參與並分工協作，致力於設計和化學再造完整的釀酒酵母基因組。元英進是該計劃的國際化推動者及中國最早參與者。

　　生物學領域把研究對象劃分為原核生物和真核生物。原核生物如細菌、支原體的基因比較簡單，用現成的化學物質複製出原核生物的DNA是不困難的。而動物、植物、真菌等等真核生物的DNA既豐富又複雜，通常會包含數億，甚至數十億遺傳鹼基信息，同時遺傳物質DNA被分配到不同的染色體中，而這些染色體又深藏在細胞核的特定區域。所以，合成一個真核生物的基因組是一項非常艱巨的任務。合成真核生物基因組技術一旦獲得突破，將引發生物學領域的技術革命，並會在醫藥、能源、環境、農業、工業等領域產生重要影響。

　　釀酒酵母是生物學研究中的模式真核單細胞生物。元英進在接受採訪時表示：「化學合成酵母一方面可以幫助人類更深刻地理解一些基礎生物學的問題，另一方面可以通過基因組重排系統(SCRaMbLE)，實現快速進化，得到在醫藥、能源、環境、農業、工業等領域有重要應用潛力的菌株。」

　　Sc2.0計劃旨在重新設計併合成釀酒酵母的全部16條染色體（長約12Mb，Mb：百萬鹼基對）。2014年Sc2.0已創建了一個單一的人工酵母染色體，這次科學家們共完成了5條染色體的化學合成，其中中國科學家完成了4條，佔完成數量的66.7%，把Sc2.0計劃向前推進了一大步，意味著已經成功合成了酵母基因組的約三分之一。元英進帶領的天津大學團隊完成了5號、10號（synV、synX）染色體的化學合成，並開發了高效的染色體缺陷靶點定位技術和染色體點突變修復技術。戴俊彪研究員帶領清華大學團隊完成了當前已合成染色體中最長的12號染色體（synXII）的全合成。深圳華大基因研究院團隊聯合英國愛丁堡大學團隊完成了2號染色體（synII）的合成及深度基因型－表型關聯分析。

　　該團隊的成員吳毅表示：「人工合成基因組的尺度和複雜度的不斷提升，向科學界對生物體運作方式以及生命本質的認知提出了越來越大的挑戰。在合成長達770kb（kb：千鹼基對）的釀酒酵母十號染色體的過程中，我們創建了基因組缺陷靶點快速定位與精確修複方法，解決了全化學合成基因組導致細胞失活的難題，所得到的全合成酵母染色體具備完整的生命活性，能夠成功調控酵母的生長，並具備各種環境響應能力。此方法在化學合成基因組研究中具有普適性，並且作為一種新穎的表型和基因組關聯性分析的策略，有望顯著提升我們對基因組結構和功能的認知。」

 

　　謝澤雄表示：「在全面推進Sc2.0計劃的過程中，我們建立了基於多靶點片段共轉化的基因組精確修復技術和DNA大片段重複修復技術，解決了超長人工DNA片段的精準合成難題。首次實現了真核人工基因組化學合成序列與設計序列的完全匹配，系統性支撐與評價了當前真核生物的設計原則。該技術的突破為研究人工設計基因組的重新設計、功能驗證與技術改進奠定了基礎。利用化學合成的酵母5號染色體定製化建立了一組環形染色體模型，通過人工基因組中設計的特異性水印標籤實現對細胞分裂過程中染色體變化的追蹤和分析，為研究當前無法治療的環形染色體疾病、癌症和衰老等發生機理和潛在治療手段提供了了研究模型。同時，我們發展了多級模塊化和標準化基因組合成方法，創建了一步法大片段組裝技術和並行式染色體合成策略，實現了由小分子核苷酸到活體真核染色體的定製精準合成。」

　　同時，Sc2.0計劃國際化的高效運作模式也給國際性大型旗艦項目提供了很好的參考模板，該計劃的實施是基因組編寫計劃的重要基礎。元英進認為，「多國組成大型國際聯合團隊使突破重大科學問題和技術難題具有必然性，中國的研究者在本次國際計劃中發揮了舉足輕重的作用。在這個過程中，我們培養了大批具有國際視野的拔尖創新青年人才，中國的基因組設計合成能力也提升到了前所未有的高度。此次國際合作取得的巨大成功將鼓勵更多的中國的學者更積極地參與到大型國際合作項目中去。」 在歷屆合成基因組年度會議上，天津大學均向國際合作聯盟介紹了自己的項目研究進展。2016年7月，第五屆Sc2.0和合成基因組會議在英國愛丁堡舉行，吳毅和謝澤雄介紹了天津大學化學全合成釀酒酵母染色體的最新研究進展。天津大學合成生物學團隊4名成員積極參與2016年5月舉行的基因組合成閉門會議，加入了「世界合成生物學頂級俱樂部」。

　　據了解，天津大學在國內率先開展合成生物學研究，一直致力於合成生物學前沿領域科學研究。2012年，該校開設了構建人工基因組(Build A Genome)本科生課程，將國際最前沿科學研究與本科教育相結合。僅2012年就有61名本科生和研究生參加了該課程。用元英進的話來說，就是「實現了高水平科學研究促進高水平人才培養的目標。」謝澤雄和吳毅參與該課程時還是本科生，他們邊進行「構建人工基因組」課程的理論學習，邊「真刀真槍」做科研，逐漸具備了較強的實驗技能、開闊的國際視野，創新能力也得到增強。

　　這些工作的完成是中國在合成生物學領域取得的突破性成果，進一步奠定了我國在這一領域的國際地位。而背後則是中國的科技工作者「咬定青山不放鬆，立根原在破巖中」,不懈進行科學探索的精神。天津大學青年教師、國家優青獲得者、此次2篇學術論文的共同第一作者李炳志深有感觸，「科技工作者要耐得住寂寞，坐得住冷板凳，用『十年磨一劍』的勁頭來治學。謝澤雄和吳毅多年來沒有發表過任何相關文章，這是他們自本科至今發表的第一篇研究論文。」

　　然而，用化學物質創造新型生命，生物安全和倫理考量是不得不面對的難關和問題。為此，天津大學2016年成立了生物安全戰略研究中心。作為特色高端智庫，該中心以生物技術安全防護、國際政策與應對、國家生物安全體系建構為研究方向，在生物技術發展、生物軍控履約、國際法等多領域開展決策諮詢與信息追蹤服務，為國家政策的制定與完善、公約會議的研判與應對提出了決策建議。