2020年4月18日訊/
生物谷BIOON/---染色體斷裂-融合-橋循環（breakage-fusion-bridge cycle, BFB循環）是一種災難性的突變過程，常見於
腫瘤發生過程中，可導致基因擴增並推動基因組快速進化。BFB循環的主要機制尚不清楚，尤其是在這種循環中，染色體橋如何斷裂的關鍵特徵。此外，根據經典BFB模型預測的簡單DNA序列重排模式並不常見於癌症基因組中。相反，BFB循環的DNA序列特徵往往伴隨著其他的基因組重排，包括另一種災難性的突變模式，即染色體碎裂（chromothr
ipsis）。
在一項新的研究中，來自美國多家研究機構的研究人員在一種已定義的系統中重現了BFB循環的基本步驟，使得能夠進行機理研究和確定染色體橋形成的直接和長期基因組後果。為了確定染色體橋斷裂的直接後果，他們將活細胞成像與單細胞全基因組測序（Look-Seq）相結合。通過比較子細胞或孫細胞（granddaughter cell, 即子細胞在分裂後產生的子細胞）的單倍型拷貝數和結構變異，就可以揭示BFB循環中的複雜突變機制，其中的一些突變機制經過兩代以上才會發生。隨後，在讓實驗誘導的4號染色體雙著絲粒融合（dicentric fusion）形成的染色體橋發生斷裂後，他們對源自單細胞的細胞群體進行了基因組分析，從而確定了染色體橋斷裂的長期後果。相關研究結果發表在2020年4月17日的Science期刊上，論文標題為「Mechanisms generating cancer genome complexity from a single cell division error」。
圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aba0712。
這些研究人員發現染色體橋斷裂需要肌動蛋白依賴性的機械力。然後，染色體橋的形成和斷裂與一連串附加的突變事件相偶聯。對於最初的步驟，他們確定，直接的染色體橋機械斷裂可以產生簡單的斷裂和局部DNA碎片化，這就為癌症基因組中經常觀察到的稱為「局部跳躍（local jump）」的重排模式提供了一種解釋。與此同時，染色體橋的DNA複製也有缺陷，他們的數據表明，這可以產生複雜的重排。其中的一些重排表現出明顯的序列特徵，即許多短的（大約200個鹼基對）插入序列的串聯排列，他們稱之為「串聯短模板（Tandem Short Template, TST）跳躍」。
他們利用單分子長讀DNA測序技術證實了TST跳躍在人類癌症中的存在。接下來，在染色體橋形成後的有絲分裂過程中，出現了第二波DNA損傷和染色體碎裂，在這時，斷裂的染色體橋發生了意外的異常DNA複製。最後，這些受損的發生斷裂的染色體橋以高頻率錯配，在接下來的細胞周期中形成微核，這會產生額外的染色體橋形成-微核化（micronucleation，即形成微核）-染色體碎裂循環。對克隆細胞群體的基因組序列分析確定了染色體橋斷裂會啟動複雜核型演化的迭代循環。他們觀察到了微核形成後的一系列類似事件，並針對與癌症相關的細胞核結構缺陷（「核異型, nuclear atypia」）如何促進基因組不穩定，提出了一個統一的模型。
由此可見，這些研究人員確定了一連串揭示單個細胞分裂錯誤---染色體橋形成---如何迅速產生癌症基因組的許多標誌性特徵的事件，包括持續的基因組進化和亞克隆異質性。這些結果促使人們對當前的染色體BFB模型進行了實質性的修正，並確立了染色體碎裂的發作將與BFB循環內在地交織在一起。這些突變事件在癌症中很常見，但很可能也會在發育過程中和生物進化過程中發生。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Neil T. Umbreit et al. Mechanisms generating cancer genome complexity from a single cell division error. Science, 2020, doi:10.1126/science.aba0712.