2020年10月2日，北京大學白凡及徐濤共同通訊在Science 在線發表題為「Macroscopic somatic clonal expansion in morphologically normal human urothelium」的研究論文，該研究調查了形態正常人尿路上皮（MNU；膀胱和輸尿管襯裡的上皮）的體細胞克隆事件，並確定了宏觀克隆擴增。
馬兜鈴酸（AA）是一種天然草藥衍生的化合物，是MNU中的主要誘變驅動因素。AA極大地加速了突變積累並增強了克隆擴增。在染色質重塑基因如KMT2D和KDM6A中廣泛觀察到MNU突變，但在TP53，PIK3CA和FGFR3中很少見。發現KMT2D突變在尿道上皮細胞中很常見，無論這些細胞是否經歷外源性誘變劑暴露。拷貝數的改變很少見，並且主要局限於小範圍的區域，以及拷貝中性的雜合性喪失。MNU中與AA相關的單個克隆擴展到幾平方釐米的大小。
另外，2020年10月2日，英國Wellcome Sanger研究所Iigo Martincorena團隊在Science 在線發表題為「Extensive heterogeneity in somatic mutation and selection in the human bladder」的研究論文，該研究使用靶向（n = 1914活檢），全外顯子組（n = 655）和全基因組（n = 88）測序對來自20個個體的2097例膀胱活檢進行了測序。該研究發現在17個基因中發現了廣泛的陽性選擇。染色質重塑基因經常被突變，而在幾個主要的膀胱癌基因中卻沒有突變。選擇之間存在廣泛的個體差異，不同的驅動基因主導著個體間的克隆格局。突變特徵在克隆和個體之間是異質的，這表明尿液中對誘變劑的暴露程度不同。在22％的活檢組織中發現了APOBEC誘變的證據。這項研究揭示了正常尿路上皮中突變過程和選擇的豐富情況，並且在克隆和個體之間存在很大的異質性。
2020年10月2日，Steven G. Rozen在Science 發表題為「Mutational selection in normal urothelium」的點評文章，該文章系統點評了這2項研究成果。
在整個生命周期中，細胞不可避免地會獲得體細胞突變，這些突變主要是由於細胞分裂過程中發生的未修復或錯誤修復的DNA複製錯誤引起的。儘管正常細胞中的大多數體細胞突變沒有任何表型後果，但影響必需基因（尤其是那些與細胞增殖和死亡相關的基因）的突變可能會觸發突變體克隆擴增。一個公認的例子是人類癌症，其中體細胞突變的逐步積累驅動了克隆的擴增和細胞的最終惡性轉化。
儘管各種人類惡性腫瘤的基因組測序已徹底改變了我們對癌症發生和發展的分子和遺傳基礎的理解，但對惡性轉化之前正常細胞中體細胞突變的模式和驅動因素了解甚少。最近的研究揭示了不同正常組織的突變情況，包括皮膚表皮，食道組織，結直腸組織，肝臟，子宮內膜上皮，支氣管上皮，大腦，胚胎組織和血細胞，從而有助於我們了解正常細胞中的突變率，驅動基因和誘變驅動力。
特別是，先前的研究強調了衰老相關的內源性突變過程在正常細胞中的關鍵作用，這由突變量和年齡之間的正相關性證明了。另外，據報導，紫外線是一種外源誘變因子，可觸發正常皮膚細胞誘變並誘發皮膚癌發作。其他潛在的突變過程，無論是內源的還是外源的，都在正常細胞中早期起作用，值得進一步研究。
尿道上皮是襯在膀胱和輸尿管上的上皮。它被歸類為過渡上皮，因為其性質介於分層的鱗狀上皮和簡單的非分層上皮之間。它對損傷具有很高的再生能力，從而保證了其屏障功能。由於尿路上皮直接與尿液接觸，因此尿路上皮持續暴露於一系列潛在的致癌代謝產物和環境因素中，這些代謝產物和環境因素可能導致組織損傷並對尿道上皮細胞造成遺傳毒性。在這些條件下，尿路上皮可能通過反覆的細胞更新積累體細胞突變。
在這項研究中，結合使用雷射捕獲顯微解剖和外顯子組測序，系統地研究了120例尿路上皮細胞癌（UCC）患者的形態正常尿道上皮（MNU）的體細胞突變體克隆事件。
馬兜鈴酸（AA）是一種天然草藥衍生的化合物，是MNU中的主要誘變驅動因素。 AA極大地加速了突變積累並增強了克隆擴增。在染色質重塑基因如KMT2D和KDM6A中廣泛觀察到MNU突變，但在TP53，PIK3CA和FGFR3中很少見。發現KMT2D突變在尿道上皮細胞中很常見，無論這些細胞是否經歷外源性誘變劑暴露。拷貝數的改變很少見，並且主要局限於小範圍的區域，以及拷貝中性的雜合性喪失。MNU中與AA相關的單個克隆擴展到幾平方釐米的大小。
論文連結：
https://science.sciencemag.org/content/370/6512/82
https://science.sciencemag.org/content/370/6512/34
https://science.sciencemag.org/content/370/6512/75
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