再添實證!北京大學白凡/徐濤發現馬兜鈴酸是致癌的誘變劑

2020-11-30 騰訊網

2020年10月2日，北京大學白凡及徐濤共同通訊在Science 在線發表題為「Macroscopic somatic clonal expansion in morphologically normal human urothelium」的研究論文，該研究調查了形態正常人尿路上皮（MNU；膀胱和輸尿管襯裡的上皮）的體細胞克隆事件，並確定了宏觀克隆擴增。

馬兜鈴酸（AA）是一種天然草藥衍生的化合物，是MNU中的主要誘變驅動因素。AA極大地加速了突變積累並增強了克隆擴增。在染色質重塑基因如KMT2D和KDM6A中廣泛觀察到MNU突變，但在TP53，PIK3CA和FGFR3中很少見。發現KMT2D突變在尿道上皮細胞中很常見，無論這些細胞是否經歷外源性誘變劑暴露。拷貝數的改變很少見，並且主要局限於小範圍的區域，以及拷貝中性的雜合性喪失。MNU中與AA相關的單個克隆擴展到幾平方釐米的大小。

另外，2020年10月2日，英國Wellcome Sanger研究所Iigo Martincorena團隊在Science 在線發表題為「Extensive heterogeneity in somatic mutation and selection in the human bladder」的研究論文，該研究使用靶向（n = 1914活檢），全外顯子組（n = 655）和全基因組（n = 88）測序對來自20個個體的2097例膀胱活檢進行了測序。該研究發現在17個基因中發現了廣泛的陽性選擇。染色質重塑基因經常被突變，而在幾個主要的膀胱癌基因中卻沒有突變。選擇之間存在廣泛的個體差異，不同的驅動基因主導著個體間的克隆格局。突變特徵在克隆和個體之間是異質的，這表明尿液中對誘變劑的暴露程度不同。在22％的活檢組織中發現了APOBEC誘變的證據。這項研究揭示了正常尿路上皮中突變過程和選擇的豐富情況，並且在克隆和個體之間存在很大的異質性。

2020年10月2日，Steven G. Rozen在Science 發表題為「Mutational selection in normal urothelium」的點評文章，該文章系統點評了這2項研究成果。

在整個生命周期中，細胞不可避免地會獲得體細胞突變，這些突變主要是由於細胞分裂過程中發生的未修復或錯誤修復的DNA複製錯誤引起的。儘管正常細胞中的大多數體細胞突變沒有任何表型後果，但影響必需基因（尤其是那些與細胞增殖和死亡相關的基因）的突變可能會觸發突變體克隆擴增。一個公認的例子是人類癌症，其中體細胞突變的逐步積累驅動了克隆的擴增和細胞的最終惡性轉化。

儘管各種人類惡性腫瘤的基因組測序已徹底改變了我們對癌症發生和發展的分子和遺傳基礎的理解，但對惡性轉化之前正常細胞中體細胞突變的模式和驅動因素了解甚少。最近的研究揭示了不同正常組織的突變情況，包括皮膚表皮，食道組織，結直腸組織，肝臟，子宮內膜上皮，支氣管上皮，大腦，胚胎組織和血細胞，從而有助於我們了解正常細胞中的突變率，驅動基因和誘變驅動力。

特別是，先前的研究強調了衰老相關的內源性突變過程在正常細胞中的關鍵作用，這由突變量和年齡之間的正相關性證明了。另外，據報導，紫外線是一種外源誘變因子，可觸發正常皮膚細胞誘變並誘發皮膚癌發作。其他潛在的突變過程，無論是內源的還是外源的，都在正常細胞中早期起作用，值得進一步研究。

尿道上皮是襯在膀胱和輸尿管上的上皮。它被歸類為過渡上皮，因為其性質介於分層的鱗狀上皮和簡單的非分層上皮之間。它對損傷具有很高的再生能力，從而保證了其屏障功能。由於尿路上皮直接與尿液接觸，因此尿路上皮持續暴露於一系列潛在的致癌代謝產物和環境因素中，這些代謝產物和環境因素可能導致組織損傷並對尿道上皮細胞造成遺傳毒性。在這些條件下，尿路上皮可能通過反覆的細胞更新積累體細胞突變。

在這項研究中，結合使用雷射捕獲顯微解剖和外顯子組測序，系統地研究了120例尿路上皮細胞癌（UCC）患者的形態正常尿道上皮（MNU）的體細胞突變體克隆事件。

馬兜鈴酸（AA）是一種天然草藥衍生的化合物，是MNU中的主要誘變驅動因素。 AA極大地加速了突變積累並增強了克隆擴增。在染色質重塑基因如KMT2D和KDM6A中廣泛觀察到MNU突變，但在TP53，PIK3CA和FGFR3中很少見。發現KMT2D突變在尿道上皮細胞中很常見，無論這些細胞是否經歷外源性誘變劑暴露。拷貝數的改變很少見，並且主要局限於小範圍的區域，以及拷貝中性的雜合性喪失。 MNU中與AA相關的單個克隆擴展到幾平方釐米的大小。

論文連結：

https://science.sciencemag.org/content/370/6512/82

https://science.sciencemag.org/content/370/6512/34

https://science.sciencemag.org/content/370/6512/75

來源：iNature

相關焦點

  • Science背靠背|再添實證,北京大學白凡/徐濤發現馬兜鈴酸是致癌的...
    2020年10月2日，北京大學白凡及徐濤共同通訊在Science 在線發表題為「Macroscopic somatic clonal expansion in morphologically normal human urothelium」的研究論文，該研究調查了形態正常人尿路上皮（MNU；膀胱和輸尿管襯裡的上皮）的體細胞克隆事件，並確定了宏觀克隆擴增。
  • 馬兜鈴酸致癌?哪些中藥含馬兜鈴酸?
    最近幾天，一個關於「馬兜鈴酸致癌」的話題令醫療圈不淡定了。馬兜鈴酸是什麼？馬兜鈴酸真的致癌嗎？哪些中藥含馬兜鈴酸？　　據港媒報導，2017年10月19日，臺灣長庚醫院的一項研究結果問世了，研究人員在分析了98名肝癌患者基因的基礎上，發現有80%和馬兜鈴酸關係密切：76名患者的肝癌基因中含有「馬兜鈴酸特有的基因突變指紋」。
  • 馬兜鈴酸致癌?權威部門給出了最新回應!
    早前報導　　馬兜鈴酸是亞洲地區肝癌高發的元兇嗎?　　連日來，一篇關於馬兜鈴酸可能導致肝癌的科研論文在國內引發熱議。　　馬兜鈴酸致癌的說法從何而來？馬兜鈴酸是亞洲一些地區肝癌高發的元兇嗎？　　這篇論文通過對肝癌樣本的測序分析，發現來自中國臺灣的98個樣本中78%具有馬兜鈴酸誘發的突變分子標籤，或者說「指紋」。　　此外，越南26個樣本中19%含馬兜鈴酸「指紋」，而其他東南亞國家的9個樣本中56%有馬兜鈴酸「指紋」。
  • 中藥裡的馬兜鈴酸致癌?食藥監總局回應
    馬兜鈴酸具有明顯腎毒性，可造成腎小管功能受損，甚至存在引發腎癌的風險。2002年，世界衛生組織國際癌症研究機構將馬兜鈴酸列為潛在致癌物質，2012年將其列入Ⅰ類致癌物質，截至目前列入Ⅰ類致癌物質的還有黃麴黴毒素、菸草、酒精飲料等共116種。
  • 馬兜鈴酸被指致癌冤不冤?
    近日，《科學》雜誌旗下轉化醫學子刊在封面刊發了一篇報導，研究者對包含中國臺灣、內地在內的1400個肝癌患者腫瘤樣本進行回顧性研究，利用外顯子組測序手段，發現亞洲樣本的馬兜鈴酸暴露突變印記明顯高於歐美的樣本，得出亞洲肝癌的發生與馬兜鈴酸存在相關性的結論。　　馬兜鈴酸此前因被發現腎毒性，早已「臭名昭著」。此次被指出又與肝癌有關，更是成了朋友圈中的「過街老鼠」。
  • 馬兜鈴酸又攤上大事 或是導致肝癌的元兇
    馬兜鈴酸又攤上大事了美國《科學轉化醫學》雜誌10月中旬發表的一篇論文將馬兜鈴酸推上了輿論的風口浪尖，再次引發了人們對馬兜鈴酸是否致癌的激烈爭論。這篇論文通過對肝癌樣本的測序分析，發現來自中國臺灣的98個樣本中78%具有馬兜鈴酸誘發的突變分子標籤，或者說「指紋」。
  • 南方日報:馬兜鈴酸被指致癌冤不冤?
    近日，《科學》雜誌旗下轉化醫學子刊在封面刊發了一篇報導，研究者對包含中國臺灣、內地在內的1400個肝癌患者腫瘤樣本進行回顧性研究，利用外顯子組測序手段，發現亞洲樣本的馬兜鈴酸暴露突變印記明顯高於歐美的樣本，得出亞洲肝癌的發生與馬兜鈴酸存在相關性的結論。馬兜鈴酸此前因被發現腎毒性，早已「臭名昭著」。此次被指出又與肝癌有關，更是成了朋友圈中的「過街老鼠」。
  • 「馬兜鈴酸」真會致癌嗎
    （原標題：「馬兜鈴酸」真會致癌嗎）
  • 馬兜鈴酸致癌?醫療圈吵起來了……
    本號昨日轉文這個研究火了，馬兜鈴酸致肝癌？！，引起讀者廣泛熱議。主題內容是，一篇馬兜鈴酸的重磅論文發表在權威醫學期刊《Science Translation Medicine》上，並榮登該雜誌封面——發現它可致肝癌。　　儘管此前已有大量流行病學及基礎研究證實馬兜鈴酸及衍生物（AA）會誘導比較高比例的基因突變，從而導致疾病及癌症的發生。
  • 中藥含有的馬兜鈴酸致肝癌 含此成分的藥物千萬別再吃!
    中藥含有的馬兜鈴酸致肝癌 含此成分的藥物千萬別再吃！馬兜鈴酸Ⅰ是最常見的一種馬兜鈴酸類化合物，它可在幾乎所有馬兜鈴屬植物中發現，並常與馬兜鈴內醯胺（aristolactams）共存。含有以馬兜鈴酸和類似化合物（統稱為AA）形式的腎毒素和誘變劑。AA涉及多種癌症類型，有時具有非常高的突變，特別是在上尿路上皮癌（UTUC）中。AA相關腎功能衰竭和尿路上皮癌在臺灣普遍存在。
  • 魚腥草會致癌? 專家闢謠:魚腥草裡沒有馬兜鈴酸
    折耳根會致癌？別緊張 重慶多位專家告訴你真相　　華龍網10月25日6時訊(記者 黃宇)折耳根又名魚腥草，不少重慶人都喜歡吃。近日，權威醫學期刊《科學轉化醫學》發表了一篇論文，指出在亞洲地區，肝癌與馬兜鈴酸導致的基因突變密切相關。有人指出，魚腥草就含有馬兜鈴酸，常吃可能致癌，這嚇壞了不少重慶人。事實真是如此嗎？
  • 馬兜鈴酸有致癌風險嗎?目前只證實馬兜鈴酸有明顯腎毒性
    食藥監總局新聞發言人介紹，根據流行病學大樣本、大數據分析，我國肝癌患者主要由B肝病毒感染引起，是否與馬兜鈴酸有直接關係，尚無直接有力的數據支撐。　　馬兜鈴酸具有明顯腎毒性，可造成腎小管功能受損，甚至存在引發腎癌的風險。
  • 馬兜鈴酸致癌?中藥還能吃嗎?
    近日，一則馬兜鈴酸致癌致腎炎腎衰竭的新聞舊事又在網絡流傳開來，事件源於近日科學雜誌旗下轉化醫學子刊以封面故事的形式，發布了一篇題為
  • 中藥裡的馬兜鈴酸致癌?食藥監總局這樣回應
    中藥裡的馬兜鈴酸致癌？2002年，世界衛生組織國際癌症研究機構將馬兜鈴酸列為潛在致癌物質，2012年將其列入Ⅰ類致癌物質，截至目前列入Ⅰ類致癌物質的還有黃麴黴毒素、菸草、酒精飲料等共116種。在古籍中，就有馬兜鈴科藥材的入藥記錄，有「主肺氣上急，坐息不得，咳逆連連不可」的功效。目前，收載於中國藥典、部頒標準和地方藥材標準的馬兜鈴科藥材有24種，含馬兜鈴屬藥材的中成藥口服製劑有47種。
  • 馬兜鈴酸:不但傷腎,還致癌!
    1.馬兜鈴酸の發現史 早在1969年，就有人提出食用被鐵線蓮狀馬兜鈴(Aristolochia clematitis)種子汙染的麵粉可能是巴爾幹半島地方性腎病(Balkan endemic nephropathy, BEN)的病因，因為研究者發現這些馬兜鈴屬植物在當地麥田中大量生長，其種子在收割時和麥粒混在一起被農民搜集
  • 馬兜鈴酸毒性再引關注:雖然被認識 從來未解決
    馬兜鈴酸毒性再引關注：雖然被認識 從來未解決 2017-10-26 　　一種毒性：雖然被認識，從來未解決　　文/閆肖鋒　　原本「臭名昭著」的中藥成分馬兜鈴酸再添新罪
  • 記者調查:馬兜鈴酸致肝癌事件來龍去脈
    這篇論文通過對肝癌樣本的測序分析，發現來自中國臺灣的９８個樣本中７８％具有馬兜鈴酸誘發的突變分子標籤，或者說「指紋」。此外，越南２６個樣本中１９％含馬兜鈴酸「指紋」，而其他東南亞國家的９個樣本中５６％有馬兜鈴酸「指紋」。　　基於對全世界共計１４００多個肝癌樣本的分析，研究人員認為馬兜鈴酸與肝癌之間存在「決定性關聯」。
  • 馬兜鈴酸被翻案了?
    爭論的焦點是，實驗中的「指紋」是否確定是馬兜鈴酸造成的，這些突變的致癌風險有多大？論文第一作者、杜克-新加坡國立大學醫學院的黃偉在接受媒體採訪時表示，這種「指紋」是唯一的，「所有（其他）已知誘變物都不會產生這種標籤」。同時，他表示，這些突變更準確地說只是致癌風險因素，不同程度的馬兜鈴酸暴露怎樣增加肝癌風險尚需進一步研究。
  • 馬兜鈴酸,及含馬兜鈴酸的中成藥和中草藥!
    畢竟，就算最為知名的2017年的那篇論文，也只能說明馬兜鈴酸和肝癌有關，不能說就是馬兜鈴酸導致的肝癌。 而前不久上海交大發的這篇論文，簡直就是一個實錘，證明了馬兜鈴酸和肝癌之間那點兒不得不說的故事。 研究人員首先拿小鼠進行了實驗，發現注射馬兜鈴酸果然會讓小鼠患上肝癌。
  • 這些含馬兜鈴酸的中藥材不僅僅傷腎
    臺灣科學家繼2013年確定馬兜鈴酸即相關毒性化合物導致腎癌的確切機制後，再發重磅研究成果，認為整個亞洲地區的肝癌高發或與含馬兜鈴酸及相關化合物的馬兜鈴屬及相關植物的廣泛藥用相關。同時發現，AA誘發的基因突變還與其他癌症包括部分肝癌的發生相關。也就是說，AA是一種高強度致癌物質，正如研究者所言：AA是現今已知的最強的致癌物質。AA廣泛存在於包括馬兜鈴屬和相關植物等傳統中草藥中。