馬兜鈴酸被翻案了?
2020-11-30 網易新聞（原標題：馬兜鈴酸被翻案了？）
《財經》記者 張利／文 王小／編輯
10月30日，國家食品藥品監督管理局（CFDA）首度發聲，在官網上刊登總局新聞發言人介紹含馬兜鈴酸藥品使用安全性情況》，對已經蓋棺定論的馬兜鈴酸腎毒性給予強調，不過，對於馬兜鈴酸與肝癌相關性，並未表態。
值得注意的是，CFDA明確表示，「所有把含馬兜鈴酸藥材作為原料生產製劑的企業，都要對其產品進行安全性評價」。這將給心存僥倖的藥企戴上一個「緊箍咒」。
不過，由於「中藥製劑安全性評價的標準尚不明確，這一政策很難執行」。第三方醫藥服務平臺麥斯康萊、創始人史立臣告訴《財經》記者。
另外，關於馬兜鈴酸究竟是否導致肝癌，如何進行藥物安全性評價？還存在太多未知。
研究成果不確定？
CFDA發聲，源於一篇論文。
2017年10月18日，美國《科學轉化醫學》（Science Translation Medicine）刊登論文《臺灣及更廣亞洲地區的肝癌與馬兜鈴酸及其衍生物廣泛相關》稱，馬兜鈴酸與亞洲肝癌廣泛相關。研究人員通過對包含臺灣、大陸在內的1400個肝癌患者腫瘤樣本進行回顧研究，利用外顯子組測序手段，研發現大陸47%，臺灣78%，東南亞56%的肝癌樣品具有馬兜鈴酸誘發的突變分子 「指紋」，即患者患病與馬兜鈴酸誘導的細胞突變相關。
這項實驗結論清晰明了，但論文一經發表，引來網絡口水戰。爭論的焦點是，實驗中的「指紋」是否確定是馬兜鈴酸造成的，這些突變的致癌風險有多大？
論文第一作者、杜克-新加坡國立大學醫學院的黃偉在接受媒體採訪時表示，這種「指紋」是唯一的，「所有（其他）已知誘變物都不會產生這種標籤」。同時，他表示，這些突變更準確地說只是致癌風險因素，不同程度的馬兜鈴酸暴露怎樣增加肝癌風險尚需進一步研究。
馬兜鈴酸「指紋」的發現源於論文作者先前的一篇研究，2013年，通過對幾十例與馬兜鈴酸有關的上尿路上皮細胞癌（UTUC）病例進行全基因組測序，發現馬兜鈴酸導致的突變數量很多，且突變情況特殊，某個特定基因序列的A:T到T:A突變很多，後經實驗驗證，也觀察到大量A到T的突變，於是認為這是一個「指紋特徵」，即馬兜鈴酸「指紋」。
從邏輯上講，原因A可以導致結果B，但結果B並不一定是原因A導致的，也就是馬兜鈴酸能導致特徵性突變，肝癌患者出現這種特徵性突變，卻不能肯定是馬兜鈴酸導致的。
10月27日，長期從事中醫心腦血管疾病和中醫藥基礎研究的中國工程院院士張伯禮等撰文駁斥，稱除了馬兜鈴酸，其他的致癌物也會造成A:T → T:A突變，並不是非馬兜鈴酸特有的。證據是，1994年英國權威雜誌《癌變》（Carcinogenesis）曾發一論文，研究者發現，氯乙烯可以引起類似基因突變，並可引起肝血管瘤乃至肝癌。
11月1日，科普作家方舟子撰文對張伯禮等人文章逐條反駁，稱黃偉等的研究「並不是簡單的A:T→T:A突變，而是特定序列模式的A:T →T:A突變」。這一觀點排除了氯乙烯引起這種變異的可能性，但卻不能排除其他化合物。
對此，北京大學中醫藥現代研究中心屠鵬飛教授對《財經》記者分析，該「指紋」只能說明馬兜鈴酸能夠引起此基因突變，不能說明其他物質或因素不會引起該基因突變。馬兜鈴酸及其代謝產物與DNA的結合是非常牢固的，不會發生代謝，因此，完全可以通過檢測馬兜鈴酸與DNA的結合物，來確證其所為的馬兜鈴酸引起肝癌或腎小管癌是否真的由馬兜鈴酸或其代謝產物引起。但該文沒有進行此項檢測。
作者在論文中也討論了這種情況，「強有力的證據表明，我們觀察到的突變特徵是由馬兜鈴酸引起的，可能通過化學反應的方式。然而，我們不能排除其他化合物造成這種突變特徵的可能性，但是，到目前為止，並沒有發現能造成這種突變特徵的化合物。」
對此，論文研究團隊成員、新加坡國立大學博士史蒂芬在接受採訪時表示，「當然我們尚不清楚這種物質（馬兜鈴酸）與肝癌之間存在多大的必然性，還有待繼續研究。」
風險不容小覷
對於藥物能不能使用的基本邏輯判斷是，藥物對疾病治療的有效性帶來的收益是否大於藥物副作用帶來的損害。
馬兜鈴酸毒性強，國際癌症研究機構將所有馬兜鈴酸類物質，包括馬兜鈴酸、含有馬兜鈴酸的化合物及植物，均列為1類致癌物。1類致癌物，是對人類為確定致癌物。
「含馬兜鈴酸的藥材都有毒性，但是否能夠作為藥材使用，還與其含量、服用劑量和療程有關。」屠鵬飛說。
不少中醫專家均認為，一些含馬兜鈴酸極微量的中藥，其藥味在處方中含量很小，用藥療程也很短，因此其安全風險很低。
方舟子駁斥稱，「馬兜鈴酸藥物並非救命藥，只是用來『清火』、助消化、治感冒之類，且不說是否真有這些療效很可疑，即使真有療效，為了『清火』、助消化、治感冒就去冒著腎衰竭、肝癌的風險，完全得不償失。」
美國斯隆-凱特林癌症研究所分子診斷服務負責人馬克·拉達尼一直關注馬兜鈴酸。她在接受媒體採訪時也表示，「(馬兜鈴酸的)風險太高了，而益處最多只能說並不清楚。」
評價方法、標準不確定
含馬兜鈴酸的中藥，究竟能不能用，能拍案斷決的是進行藥物安全性評價。
10月31日，CFDA明確表示，「所有把含馬兜鈴酸藥材作為原料生產製劑的企業，都要對其產品進行安全性評價，限期提供評估結論，逾期未能提供評估結論，要停止生產，註銷藥品批准文號；有評估結論的，要提出風險控制措施，經藥品審評中心審評後，對獲益大於風險的修改完善說明書，對風險大於獲益的予以淘汰。」
CFDA官網消息，收載於中國藥典、部頒標準和地方藥材標準的馬兜鈴科藥材有24種，含馬兜鈴屬藥材的中成藥口服製劑有47種。包括公眾熟知的複方蛇膽川貝散、潤肺化痰丸（雞鳴丸）、九味牛黃丸、風溼止痛丸等。
然而，具體到藥物毒理學試驗時，卻很難觀測，因為需要長時間、大樣本的研究。
2015年，天津醫科大學第二醫院副主任醫師周光達指出，發現兩個間斷小劑量服用含馬兜鈴酸的中藥患者分別在20年後和40年後透析。在這兩個案例中，馬兜鈴酸致病有20多年潛伏期。目前國內尚沒有關於馬兜鈴酸安全性的長時間、大樣本研究。
這種情況不僅發生在含馬兜鈴酸的中藥上，藥物的安全性評價是懸掛在所有中藥頭上的「達摩克利斯之劍」。
不同於西藥不良反應、毒性等清晰明了，中成藥卻幾乎都標以「尚不明確」，大多數中成藥缺乏有效性、安全性以及藥物經濟學等方面的循證數據。
中國中藥協會藥物臨床評價研究專業委員會主任委員、北京中醫藥大學教授高學敏曾表示，「中藥不良反應缺乏科學的分析，沒有嚴格地界定不良反應與不良事件，沒有進行深入的文獻研究、系統的毒理學研究以及臨床安全性研究，未能搞清楚不良反應的實質，沒有明確的科學結論。」
近些年，中藥安全性評價一再被強調，然而，這項工作裹足難前。其中既有中藥自身原因，同時藥企動力不足、也受技術、沒有標準所限制。公開資料顯示，國內尚沒有一種中藥安全性評價成功的範例。
中成藥組成成分複雜，以複方製劑居多，毒性物質基礎難以明確。
拿藥物毒理實驗為例，很多情況下，中藥湯劑達到最大濃度、最大容量，仍為未顯示出毒性，有些雖然出現一些毒性，但卻不是藥物毒性，而是給藥容量太多引起的物理反應，如食慾減退，胃內藥物太多影響了食慾。
天津中醫藥大學循證醫學中心主任商洪才所在的天津中醫藥臨床評價研究所曾承擔了熱毒寧的安全性評價工作。據商洪才表示，在評價的過程中，「有太多不足的地方」。缺乏相關規範的指導,缺乏評價規範，研究機構及企業在評價工作中無章可循；不良事件的報告缺乏規範，重要信息缺失，難以準確進行不良反應的判別及風險因素分析。
此外，還有方法學支撐薄弱、缺乏嚴格的質量控制意識和手段、藥品安全性監測體系欠完善等問題。
http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1991/215893.html
(編輯：文靜)
(原標題：馬兜鈴酸被翻案了？)
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