馬兜鈴酸肝毒性疑雲待解

　　新加坡和中國臺灣的科學家發現，馬兜鈴酸可以將基因中的A核酸改寫成T核酸，使基因在複製過程中發生錯誤，並逐漸演變成癌症。這就好比馬兜鈴酸在犯罪現場留下了「指紋」。

　　首都醫科大學附屬北京佑安醫院C肝與中毒性肝病科主任張晶表示，臨床實踐中，含馬兜鈴酸的中草藥不是最常見的肝毒性藥物。且藥物性肝損傷通常為急性，慢性較少見，能發展為肝硬化和肝癌的則非常少見。

　　含有馬兜鈴酸的中藥、中成藥並未全面被禁。它們仍被用於治療風溼、泌尿系統疾病等多種病症。

　　2017年10月18日，美國《科學轉化醫學》（Science Translation Medicine）期刊刊發封面論文《臺灣及更廣亞洲地區的肝癌與馬兜鈴酸及其衍生物廣泛相關》（下稱「封面論文」）。

　　文章稱，研究者對亞洲各地共1400例肝癌樣本進行了基因檢測，發現47%的中國大陸樣本、78%的中國臺灣樣本、56%的東南亞樣本顯示，肝癌與馬兜鈴酸誘導的細胞突變相關。作者因此得出結論，馬兜鈴酸與亞洲肝癌廣泛相關。

　　一直以來，中國的肝癌患者數量龐大。世界衛生組織發布的《世界癌症報告2014》指出，2012年中國的新增肝癌病例數、死亡病例數，均佔全球新增病例數、死亡病例數的一半以上。但此前，超過90%的中國肝癌病例被認為有明確原因，例如B肝、C肝、酒精性肝病等。馬兜鈴酸並不在列。

　　封面論文發表後，國內輿論迅速發酵。許多人認為馬兜鈴酸是中國大陸的幾大肝癌殺手之一。含馬兜鈴酸的中藥，再次被推上輿論的風口浪尖。

　　馬兜鈴酸「指紋」？

　　馬兜鈴酸是一種生物鹼，天然存在於諸如馬兜鈴屬及細辛屬等馬兜鈴科植物中。含有馬兜鈴酸的植物，全世界一共600餘種。

　　中國人熟知的許多藥用植物，如關木通、廣防己、青木香、馬兜鈴、尋骨風、細辛、南木香、管南香等等，均含有馬兜鈴酸。在成百上千年的歷史中，這些植物經過特殊處理後，被廣泛入藥。據不完全統計，中國已批准的藥物中，僅含有細辛藥材的就有176種。

　　封面論文發表前，科學家們就在努力尋找證據，希望在分子層面證明馬兜鈴酸的毒性。

　　2013年，新加坡和中國臺灣的學者發現，馬兜鈴酸會引發泌尿道上皮癌，每百萬基因可導致150個突變點。而英國和美國的研究數據顯示，抽菸引發肺癌的突變點，僅為每百萬基因8個到10個。通過對患者全基因組/轉錄組的測序，科學家們找到了與馬兜鈴酸相聯繫的突變位點。他們指出，馬兜鈴酸可以將基因中的A核酸改寫成T核酸，使基因在複製過程中發生錯誤，並逐漸演變成癌症。

　　這就好比馬兜鈴酸在犯罪現場留下了指紋——如果能在某位患者的基因組上檢測到這種「標籤」，也就能說明他的癌症是馬兜鈴酸導致的。

　　剛剛發表的封面論文，以同樣方法對中國、日本、韓國以及東南亞國家的1400例肝癌樣本進行了檢測，並發現了上述突變。其中，47%的中國大陸樣本、78%的中國臺灣樣本、26%的越南樣本以及56%的其他東南亞國家樣本，顯示出馬兜鈴酸「指紋」。而論文第一作者、杜克-新加坡國立大學醫學院的黃偉添曾對媒體表示，這種「指紋」是唯一的，「所有（其他）已知誘變物都不會產生這種標籤。」

　　不過，這一發現受到了中國中藥界的質疑。封面論文發表後的第10天，中國工程院院士、中國中醫科學院院長張伯禮等人在《中國中醫藥報》發表文章，質疑了論文的論據。他們認為，不僅僅只有馬兜鈴酸會導致上述突變，其他物質也可以。

　　張伯禮等人以英國權威專業雜誌《癌變》（Carcinogenesis）1994年發表的論文舉例。研究者發現，氯乙烯可以引起人的基因突變，突變類型以A:T→T:A（A核酸改寫成T核酸）為主，並可引起肝血管瘤乃至肝癌。

　　「除了馬兜鈴酸，其他的致癌物也會造成A:T→ T:A突變，這並不是馬兜鈴酸特有的，怎麼能算是『馬兜鈴酸指紋』呢？」張伯禮等人在文章中寫道，「更何況，還有很多其他致癌物到底會產生什麼樣的突變，目前還沒有全部研究清楚。」

　　更多的中藥專家針對封面論文發表了反駁文章。他們指出，新加坡和中國臺灣學者發現的突變只是一個「特徵」。特徵的準確性如何，作者並未研究，更沒有做特異性、敏感性、陰性預測值、陽性預測值等研究。上海市中醫藥管理局副主任張懷瓊認為，封面論文最大的漏洞在於，沒有指出樣本患者服用馬兜鈴酸的劑量和時間。

　　對此，首都醫科大學附屬北京佑安醫院C肝與中毒性肝病科主任張晶強調，馬兜鈴酸這類致癌性的物質，其在肝癌發生中起到的作用大小、是否與其他病因有協同作用等問題，尚未明確。她還表示，臨床實踐中，含馬兜鈴酸的中草藥不是最常見的肝毒性藥物。且藥物性肝損傷通常為急性，慢性較少見，能發展為肝硬化和肝癌的則非常少見。

　　北京地壇醫院肝病中心主任醫師閆傑對新京報記者表示，這篇論文是對已有的腫瘤樣本和非腫瘤樣本的回顧性的對比分析，關於它們的因果關係、關聯度的強弱，以及馬兜鈴酸是不是單一性的致癌因素，單靠這篇文章不能夠回答的。

　　1類致癌物

　　這已不是馬兜鈴酸第一次成為眾矢之的。此前，國內外的大量研究表明，馬兜鈴酸具有強烈的腎毒性。

　　早在1969年，就有人提出馬兜鈴酸可能是巴爾幹半島地方性腎病的病因。因為研究者發現，鐵線蓮狀馬兜鈴屬植物在當地麥田中大量生長。農民收割麥粒時，很可能將混雜其中的馬兜鈴酸種子一併收集。當地人食用的麵粉，可能就此被馬兜鈴酸種子汙染。

　　1991年，比利時的一名醫生發現，在一家減肥診所使用過馬兜鈴酸的女性中，得急性腎衰竭的患者越來越多。這條新聞曾被國內媒體轉載、報導，並在醫藥界引發轟動。

　　在中國，同樣不乏類似案例。

　　1964年，曾有醫生報告了兩例「極型腎衰竭」病例。常州市第一人民醫院醫生吳寒松在《江蘇中醫》上發表論文《木通所致急性腎功能衰竭二例報告》。據2012年《南都周刊》報導，論文稱，這兩例病人曾服用過草藥關木通煎劑。而關木通中含有大量馬兜鈴酸。不過，他的發現並未引起重視，當時僅被視為個例。

　　1990年代起，含有馬兜鈴酸成分的中藥腎毒性事件時有發生，最著名的要數2003年的「龍膽瀉肝丸事件」。當時，吳淑敏等28名尿毒症患者同時起訴同仁堂，認為其生產的龍膽瀉肝丸是尿毒症致病主因。龍膽瀉肝丸配方中的一味藥材也是關木通，含有馬兜鈴酸。

　　到了2015年，天津醫科大學第二醫院副主任醫師周光達提出，間斷的小劑量服用含馬兜鈴酸的藥物，可能在腎損害方面帶來20年至40年潛伏期。因為他接觸過兩個患者，均有間斷小劑量服用含馬兜鈴酸的中藥史，分別在服用含馬兜鈴酸藥物20年後和服用含馬兜鈴酸的藥物40年後來做透析。

　　鑑於多種案例，2001年，世界衛生組織開始提出對馬兜鈴酸藥物的藥物警報。當年4月，美國食品藥品監督管理局發布了一份消費者安全警報，稱使用含有馬兜鈴酸的「傳統藥方」、膳食補充劑等植物提取物產品，會對健康造成危害。該機構提示，使用含馬兜鈴酸的產品可能導致永久性的腎損害，並可能引發腎衰竭。而一旦腎衰竭，則需要通過透析或腎移植方能治療。

　　緊隨其後的5年間，歐盟及新加坡等地陸續開始禁用含馬兜鈴酸的草藥，中國臺灣和中國香港也禁止使用含馬兜鈴酸的中藥。

　　2008年，國際癌症研究機構正式將馬兜鈴酸列為 1類致癌物，將馬兜鈴酸類物質列為2類致癌物。到了2012年，因為其毒性強烈，所有馬兜鈴酸類物質（包括馬兜鈴酸、含有馬兜鈴酸的化合物及植物）均被升級成為1類致癌物。

　　刪出藥典

　　「我們的產品嚴格依從中國藥典中的配方。」在吳淑敏等人針對龍膽瀉肝丸的訴訟中，被告同仁堂如此表示。吳淑敏等人最終敗訴。

　　在北京第二中級法院的民事裁定書中，法庭駁回訴訟的理由為：「不能證實上述疾病系服用龍膽瀉肝丸所致」。

　　上海市海上律師事務所合伙人劉曄，多年代理醫療訴訟。他對新京報記者表示，在歷年來的中醫藥致病訴訟爭議中，這個駁回理由頗具代表性。「一般都是兩個理由，第一是用藥符合規範，第二是後果和用藥沒有因果關係。」

　　不過，龍膽瀉肝丸事件後，中國國家食品藥品監督總局陸續取消了關木通、廣防己和青木香的藥物標準。這意味著市場上不能繼續銷售含有關木通、廣防己、青木香的中藥。

　　由衛生部成立藥典委員會編纂的《中國藥典》，也對此作出反應。1970年代後，《中國藥典》每5年修訂一次。在2010年的版本中，專門加入了馬兜鈴酸腎臟損害的提醒。2015年，《中國藥典》徹底取消了含有馬兜鈴酸的中草藥。

　　「剛開始都是請的老藥工來作為（編纂藥典）的主要人員。」一名藥典委員會專家向新京報記者透露，老藥工以採購、炮製和銷售等實踐為主，藥理學、藥效學和毒理學等知識並不豐富。「選上了很多效果也不好、用得也不多的藥，還有一些地方草藥。」

　　上述專家表示，《中國藥典》藥材的刪減一般有兩種原因。一是藥材使用率很低；二是藥材毒性成分過大，會造成器質性損害。藥典是金標準，一種藥材一旦被刪除出藥典，將來再發生訴訟，製藥方就會失去依據。

　　因此，《中國藥典》對藥材的刪減涉及各地藥廠、藥材商的利益。而要想做出此類調整，需要經過省級、部級、國家級三級標準的檢驗。上述專家告訴新京報記者，2003年「龍膽瀉肝丸」事件後，第一次藥典審評時便發現了關木通的毒性作用。他曾提議刪除關木通，但是由於種種原因，提議最初並未通過。

　　目前，廣防己、青木香、關木通三種被禁藥材，都有了替代品。比如，同仁堂將原先藥方中的關木通改為白木通。後者被認為不含有馬兜鈴酸。

　　此外，馬兜鈴、尋骨風、天仙藤、硃砂蓮四種含有馬兜鈴酸的藥用植物被限制使用。患者要想使用含有上述藥材的中藥製劑，必須取得醫生的用藥處方。

　　馬兜鈴酸類藥物仍在售賣

　　含馬兜鈴酸的中草藥被刪除出《中國藥典》，只會讓製藥方在訴訟中陷入不利境地，卻並不能禁止這些中草藥的生產、售賣。因此，含有馬兜鈴酸的中藥、中成藥並未全面被禁。它們仍被用於治療風溼、泌尿系統疾病等多種病症。首都醫科大學附屬北京友誼醫院腎病內科主任醫師劉文虎表示，目前市場上依然有部分含有馬兜鈴酸的藥物在售賣，如複方蛇膽川貝散、胃福顆粒、潤肺化痰丸等。

　　例如含有馬兜鈴酸的藥用植物厚樸，被廣泛應用於許多非處方中成藥。其中，最常見的藿香正氣口服液常被用於治療感冒、提神等。根據米內網資料庫顯示，2015年藿香正氣的市場容量接近億元規模。

　　大多數人並不清楚自己服用的藥物中含有哪些成分，更無法將中藥服用史與腎病、肝病聯繫在一起。在北京一家三級甲等醫院的肝病臨床科室，新京報記者隨機採訪了16名患者。當在被問及是否聽過馬兜鈴酸時，均表示「不知道」「沒有聽說過」。

　　對於那些肝、腎功能不好的患者，醫生往往要根據既往用藥史做出判斷。北京大學第一醫院腎內科副主任周福德表示，遇到腎衰原因不明的患者時，他首先要問：「你有沒有吃龍膽瀉肝丸？」如果患者的回答是沒有，他會繼續問：「你有沒有吃止疼藥？」因為芬必得、去痛片等西藥，也會對腎臟造成傷害。

　　但除了龍膽瀉肝丸、芬必得等種類明確、名稱熟悉的藥物，許多患者難以說清自己的服藥史。上海兒童醫學中心腎臟風溼科副主任醫師殷蕾，主要治療兒童腎病。這些年來，她碰到的因服用中成藥導致腎病的病例不多，最嚴重的是肝腎聯合衰竭。令她感觸的是，就算孩子有中藥服用史，家長往往也講不清楚具體服用了哪些藥。

　　基於此，判定藥物與肝損傷間的因果關係相當困難。安徽醫科大學第一附屬醫院消化科醫生許建明曾在論文中提到，藥物性肝損傷沒有特異的臨床徵象或檢測方法。只有採集到病人詳盡的用藥史及其肝損傷反應過程，才能有助於藥物性肝損傷的診斷。

　　2005年，許建明曾在全國16家大型醫院開展急性藥物性肝毒損傷回顧性調查。結果顯示，1200多例藥物性肝損傷病例中，中草藥的致病因素佔到20.6%。

　　至於藥物肝毒性的臨床流行病學研究，國內尚無前瞻性大樣本用藥人群的研究資料。

　　難以說清的毒副作用

　　隨著封面論文的發表，國際醫學界對馬兜鈴酸毒性的認識，已從腎毒性延伸到肝毒性。國內醫學界對於是否全面禁用馬兜鈴酸的討論，仍未停止。

　　反對全面禁用的聲音認為，中藥材有毒不等於中藥有毒，有毒的藥材也可加以利用。一個著名的例子是，在血液病專家張亭棟的努力下，劇毒的「砒霜」已被研製成APL白血病(急性早幼粒細胞白血病)的一種標準藥物。

　　炮製減毒、配伍減毒，是中國大陸中醫藥控制毒性的重要組成部分。含有馬兜鈴的植物入藥前，便要經過炮製減毒。

　　2012年，中國中醫科學院碩士李琳在畢業論文《利用炮製手段去除青木香中馬兜鈴酸的研究》中表示，試驗證明，經過炮製工藝處理後,青木香藥材中馬兜鈴酸A的去除率達到81%以上。此外，李琳的長期毒性試驗結果也表明，炮製可以降低青木香原藥材對肝臟、腎臟和胃的毒性。

　　但另一種觀點認為，馬兜鈴酸根本沒有所謂的安全劑量。即使極小量的攝入，它也會在腎內形成長期存在的DNA加合物，無法排出，並對腎臟造成持續的、不可逆的損傷。

　　無法說清毒副作用的中藥，不止馬兜鈴酸一種。

　　西藥上市前，普遍經過毒理試驗，並會標示出較明確的毒副作用。中藥則因成分繁多複雜，難以全部進行試驗、做出標示。中國中西醫結合學會會長、中國科學院院士陳可冀曾在接受媒體採訪時透露，在現行中國藥典的中藥裡，仍有18.3%的藥材沒有詳細說明，更沒有毒副作用說明。

　　這種情況正在改善。近年來，由科技部立項，中國已建立了三個中藥安全性評價中心、四個規範化中藥臨床試驗中心。在中國中醫科學院的中藥安全評價中心內，與馬兜鈴酸相關的安全性評價項目正在進行。

　　美國斯隆-凱特林癌症研究所分子診斷服務負責人馬克·拉達尼，多年關注馬兜鈴酸。近日他在接受媒體採訪時表示，對於馬兜鈴酸與肝癌相關這一發現，還有很多問題需要回答。比如，接觸多大劑量的馬兜鈴酸可以誘發肝癌；與馬兜鈴酸接觸的患者中，有多大比例會出現肝癌。「現在就暫停使用已知的、含馬兜鈴酸的傳統藥物，並且通過恰當的質量控制程序確保它不汙染傳統藥物，這是謹慎之舉。」拉達尼說，「（馬兜鈴酸的）風險太高了，而益處最多只能說並不清楚。」

　　「對於馬兜鈴酸或者其他有毒性的物質，都要有一個控制標準。」上述藥典專家解釋，所謂恰當的質量控制程序，就是在上市前，由當地藥監局測定這些有毒物質的含量。一旦超過標準，就不許上市。（記者 吳靖 實習生 周小琪 肖湧剛）