馬兜鈴酸為何致癌?千百年來當成寶,方才知道是毒藥

馬兜鈴科植物，by 阿橋HQ. Flickr. CC BY-SA 2.0

編者按

中國有使用中草藥的傳統，但隨著現代科學的發展，已經有諸多研究顯示很多中草藥不僅不能治病，甚至還會致病，比如多種含有馬兜鈴酸的中藥。7月20日，上海交通大學系統生物醫學研究院韓澤廣團隊的研究指出，馬兜鈴酸導致小鼠肝癌，呈現劑量依賴性即馬兜鈴酸劑量越大，引起肝癌的時間越短，並且腫瘤越大。

在這篇文章中，生物學研究者、《知識分子》專欄作者商周帶領大家回顧科學家們是如何一步步發現馬兜鈴酸引發癌症和其他疾病的。

撰文 | 商 周

責編 | 陳曉雪

在老家農村，有種治療中暑和肚子痛的中草藥：木香。木香是一種攀延性的草本植物，根是它入藥的部分。小時候跟在奶奶後面挖草藥，我最喜歡的就是尋找木香，順著藤找到它的根部並把根挖出來。木香的根都是細長條，偶爾能發現一根小拇指粗的，便讓人愉悅的很。挖出來的木香根需要洗乾淨，然後晾乾，等到家裡有人肚子痛的時候，木香根便會被派上用場。 後來在大學裡學生物，才知道木香在中藥藥典裡的正式名字是青木香，它是馬兜鈴科植物大家族裡的一員。在這個大家族裡，大概有二十幾種被經常用來作為中草藥。再後來自己成為了做生物學研究的學者，又知道了馬兜鈴酸可以致癌，世界衛生組織國際癌症研究中心把它列為了最高級別的I類致癌物 [1]。

馬兜鈴酸導致腎損傷和尿道癌症

2004年，中國大陸藥監部門禁止了馬兜鈴科的兩種中藥（廣防已、青木香）的用藥標準，並且規定含馬兜鈴、尋骨風、天仙藤和硃砂蓮的中藥製劑必須嚴格按處方藥的標準進行管理 [2]。之所以對這些馬兜鈴科植物中藥進行嚴格的管控，最直接的原因是2003年新華社報導了大量服用龍膽瀉肝丸導致腎臟損害的病例，而導致腎臟損害的成分就是來源於其中中藥裡的馬兜鈴酸 [3]。

也在2003年，臺灣地區的衛生署取消了五種含有馬兜鈴酸的中草藥的入藥資格，包括關木通、廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴。導致這一政策變化的則是當年轟動臺灣的 「馬兜鈴事件」。2003年11月，臺北榮民總醫院的醫師吳明玲發表一項關於中草藥和癌症的研究，指出部分腎臟癌、輸尿管或膀胱癌的患者有長期服用含有馬兜鈴酸的中草藥。這項研究說明馬兜鈴酸有極強的腎毒性，並可能導致尿道和膀胱的癌症。

其實無論是中國大陸、還是寶島臺灣，取消部分馬兜鈴科植物的中藥資格並不算早，而是晚了，因為馬兜鈴酸對腎臟的損害和致癌的特性在上個世紀九十年代在國際上就已經被發現。1992年，比利時有一百多位服用了減肥藥的婦女得了由腎纖維化導致的腎衰竭（也叫尿毒症）。布魯塞爾自由大學的研究人員對此進行研究，找到了導致這些婦女尿毒症的真兇：減肥藥物中的含有馬兜鈴酸的兩味中草藥：防己和厚樸 [4]。隨後，其中有些婦女還患上了尿道上皮癌或腎盂癌 [5,6]。

正是因為這些馬兜鈴酸導致尿毒症以及尿道上皮癌和腎癌的證據，在2000年前後多個國家全面禁止馬兜鈴科的中草藥的使用。

需要一提的是，比利時並不是第一個觀察含有馬兜鈴酸的中草藥具有這些毒性的國家。早在1964年，常州市第一人民醫院吳松寒醫生在《江蘇中醫》上就發表了《木通所致急性腎功能衰竭二例報告》的論文。遺憾的是，這樣類似的中文病例報導沒有得到應該的重視 [7]。

馬兜鈴酸為何致癌

那麼，馬兜鈴酸又是如何導致尿道上皮癌和膀胱癌的呢？

我們知道，癌症的發生有兩個關鍵的步驟。一是正常細胞通過突變成為癌症細胞，二是癌症細胞逃過免疫系統的監視而發展成為癌症。研究發現，馬兜鈴酸在進入人體之後，通過腸道進入到血液。在體內，馬兜鈴酸被代謝成為幾種不同的代謝產物。其中的一種可以與 DNA 結合形成 DNA 加合物，從而誘發基因突變。因為這個原理，馬兜鈴酸可以誘導大量的基因突變，當其中有些突變發生在激活與癌症發生相關的基因上時，就可能誘導了正常細胞向癌細胞的轉化。

知道了這個原理，我們會問下一個問題：除了導致尿道上皮癌和膀胱癌，馬兜鈴科的中藥是不是也會誘導其它組織的癌症，比如在負責消化食物肝臟裡誘發癌症呢？

2017年，一項來自臺灣的研究對這個問題給出了部分答案 [8]。在這項研究中，作者研究了肝癌患者的癌細胞裡的基因突變情況，看有多少突變和馬兜鈴酸有關。我們知道，很多種物質可以導致基因突變，如何認定癌細胞中的基因突變是由馬兜鈴酸導致的呢？

我們的基因是由四個基本的鹼基單位構成的，分別用 A、T、C、G 四個字母來表示。基因的突變就是這四個鹼基之間相互轉換，比如A變成了G，C變成了T等。但科學家發現馬兜鈴酸誘導的基因突變有些特殊，它更傾向將A變成T。這個顯著的特點就像 「指紋」 一樣，可以被用來鑑定癌細胞裡的基因突變是不是由馬兜鈴酸導致的 [9]。

正是利用這一點，來自臺灣的科學家發現：在所檢測的98例臺灣肝癌患者的癌組織標本裡，有76例帶有馬兜鈴酸誘導的基因突變 「指紋」，也就是說在臺灣有78% 的肝癌患者的癌細胞中攜帶有馬兜鈴酸導致的基因突變。而這一比例，在中國大陸是 47%，在東南亞是 29%，在韓國是 13%，在日本是 2.7%，在北美是 4.8%，在歐洲是 1.7%。有趣的是，在北美的的亞裔肝癌患者裡，這一比例也高達22% 。（見下圖）

因為發現了含有馬兜鈴酸的中草藥和肝癌的關聯，而且精確地推算出這一類中草藥和肝癌的相關程度，這項研究一經發表就引起了醫學科學界的重視，並在民間也造成了一定的影響。 當然，這項研究只能說明馬兜鈴酸和肝癌相關，而相關並不意味著兩者就是因果關係。比如，我們知道著涼和感冒相關，但著涼和感冒沒有因果關係，感冒不是由著涼導致的（是由感冒病毒導致的），而感冒就更不是著涼的原因。

中國是一個肝癌大國，世界上近一半的肝癌發生在這裡。那麼，在中國人群裡，和肝癌密切相關的馬兜鈴酸是否可以導致肝癌呢？

馬兜鈴酸導致肝癌的實錘

因為導致肝癌的風險因素很多，比如上面提到的B肝和C肝病以及酒精等，所以很難從病人這裡獲得關於這個問題的答案。而回答這個問題的一個直接辦法是做動物實驗，在嚴格控制的實驗條件下，看看馬兜鈴酸是否可以導致動物肝癌。

這種實驗又該如何進行呢？

人們想到的可能是：給動物注射馬兜鈴酸，然後看看之後它們是否會得肝癌。這個想法聽上去沒有問題，就像中醫評估是否一個中藥是否有效那樣：給病人服用中藥，然後看病人的疾病是否有好轉。

但這樣的實驗是不科學的，我們不能從這樣的實驗裡得出可信的結論。為什麼呢？因為我們不知道這些動物如果不被注射馬兜鈴酸的話，是否也會得肝癌。就像我們不知道病人如果不服用那些中藥病是否也會好一樣。

所以，為了弄清楚馬兜鈴酸是否會導致肝癌，我們需要一個對照組，也就是只注射不含馬兜鈴酸的溶液（用來溶解馬兜鈴酸的溶液）的小鼠。如果想把這個實驗設計的更嚴謹一些，還需要嘗試不同的馬兜鈴酸劑量，看看動物對不同的劑量的馬兜鈴酸的反應。

最近，肝病領域國際期刊《肝臟病學》（Hepatology）在線發表了一項來自中國上海交大學者的研究 The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers [10]。在這項研究裡，韓澤廣帶領的團隊就採用了這種嚴謹的科學實驗評估的馬兜鈴酸對肝癌發生的影響。他們的研究發現：往小鼠腹腔注射馬兜鈴酸能夠在小鼠裡導致肝癌的發生，而且這種肝癌的發生和馬兜鈴酸的劑量呈正相關。（見下圖）

附帶需要一提的是，這項研究還發現：馬兜鈴酸並沒有誘導出肝癌外的其它癌症的發生，但小鼠的腎臟卻出現了一些其它病變，包括腎囊腫和腎積水。

所以，這項最新的研究為馬兜鈴酸導致肝癌和腎臟病變提供了直接的證據，也是實錘的證據。

讀到這裡，可能有些讀者會提出疑問，認為這項研究往小鼠腹腔注射馬兜鈴酸不能很好地模擬病人通過口服含有馬兜鈴酸的中藥的情況。這個疑問的確有點道理，畢竟不同的服用途徑可能對人的傷害會有所不同。但別著急，因為這樣的動物實驗也早已有人做過了。

早在上世紀80年代，一個來自德國研究團隊就發表過三篇關於服用馬兜鈴酸讓動物患上癌症的研究論文 [11-13]。在這寫研究中，研究人員通過讓大鼠和小鼠服用馬兜鈴酸，這些動物先是患上了胃癌，然後還有腎癌，肺癌以及淋巴瘤，而相應對照組卻依然健康。

這些中藥需要警惕

所以，服用含有馬兜鈴酸的中草藥會導致尿毒症和各種癌症，已經是科學界的共識。遺憾的是，雖然國際上不少國家已經完全禁止了馬兜鈴科的植物的使用，但中國卻只禁止了其中有限的幾種。

這裡，我們列出來所有這些常用的含馬兜鈴酸的中藥材的名字：關木通、廣防已、青木香、馬兜鈴、木防己、天仙藤、漢中防己、理防己、川防己、木通馬兜鈴、尋骨風、硃砂蓮、細辛、威靈仙、青香藤、通城虎、南木香、管南香、假大薯、淮通、鼻血雷、白金古欖。看到上面的這份名單，您或許會發現其中有些中藥就很熟悉。一個例子就是細辛，它就是目前火熱使用的三伏貼的主要中藥成分之一 [14]。 讀到這裡，可能有讀者會問了：既然含有馬兜鈴酸的中藥會致癌，那作者你小時候不是吃過木香嗎，為什麼你沒有得癌症？

這是一個好問題，就像前面提到過的。癌症的發生有兩步，一是正常細胞突變成為癌細胞，二是癌細胞逃脫免疫系統的打擊從而發展成為癌症。木香裡的馬兜鈴酸會導致正常細胞的基因突變，但它是否會導致癌症則取決於其它兩個因素：這些基因突變是否讓正常細胞癌變，如果癌變了是否又能夠逃脫免疫系統的打擊。所以，吃含有馬兜鈴酸的中藥不是肯定會得癌症，但會大大增加得癌症的風險。而且，這種風險又隨著服用馬兜鈴酸的劑量增加而增加[10]。

所以，我現在還活著，說明可能是馬兜鈴酸沒有在我體內導致癌細胞的發生，也可能是癌細胞還在我的免疫系統控制之下。不過最幸運的應該是，我小時候吃的木香不算多，如果我吃了很多木香，很可能就像不幸服用了減肥中藥的比利時婦女那樣早早地患上癌症了。 人們通常說 「是藥三分毒」，指的就是藥物的毒副作用。這句話聽上去挺有道理，但沒有多少用處。因為，我們更需要知道的是每一種藥物有什麼副作用、以及這種副作用的嚴重程度。只有知道這些，我們才能去衡量某個藥物是否值得使用。現代醫學對每一種的藥物都要進行毒副作用的評估，而這一點，恰恰是傳統中醫所缺乏的。

所以，雖然這一類含有馬兜鈴酸的中草藥在中國的傳統醫學裡使用了上千年，它們導致尿毒症和癌症的毒副作用直到今天才被發現。也部分因為此，中國成為了尿毒症、尿道上皮癌、膀胱癌和肝癌的高發國家，無辜的人們在懵懂中喪失了生命。