Science：發現神經幹細胞命運的重要決定機制

研究團隊發現，線粒體還會調控大腦發育過程中的關鍵事件：神經幹細胞如何成為神經細胞。

人體祖細胞分裂之後，含有 DNA 的細胞核染成紅色，線粒體染成綠色。線粒體發生裂變的細胞分化成神經元（上圖），含有管狀線粒體的細胞仍然是祖細胞（下圖）。祖細胞中的細胞核標記為藍色，新生神經元標記為白色。圖片來源：VIB - Ryohei Iwata

線粒體是一種小型細胞器，為人體內的所有細胞提供重要能量，尤其是高度耗能的大腦。在 8 月 14 日的《科學》雜誌上，一支由比利時天主教魯汶大學（VIK-KU Leuven, ULB）的 Pierre Vanderhaeghen 領導的比利時研究團隊發現，線粒體還會調控大腦發育過程中的關鍵事件：神經幹細胞如何成為神經細胞。線粒體在一段精準的時期內影響神經細胞命運轉換，這段時期在人體內持續的時長是小鼠體內的兩倍。這一開創性發現強調了線粒體意想不到的功能，可能有助於揭示人類為何演化出更大的大腦，以及線粒體缺陷如何導致神經發育疾病。

我們的大腦由數十億個極為多樣化的神經元構成。神經元產生於發育中的大腦，當幹細胞停止自我更新，並分化成一種特定類型的神經元時。這一過程稱為神經發生（neurogenesis），受到極其精準的調控，產生了異常複雜的結構——我們的大腦。據說，神經幹細胞生成神經元方式的細小差異是導致我們大腦大小和複雜性急劇增加的源頭。

為了了解這一複雜過程，Pierre Vanderhaeghen 教授和同事們分析了線粒體，這種微小的細胞器給身體的所有細胞提供能量，包括發育中的大腦。

「線粒體中的缺陷所導致的疾病會引發許多器官的發育問題，尤其是大腦。」Vanderhaeghen 解釋道，他是幹細胞和發育神經生物學專家，「我們過去認為，這與線粒體給細胞供能的關鍵功能有關，但這只是一部分：近期的幹細胞研究表明，線粒體對器官發育產生直接影響。我們已經檢測了大腦是否也受到了這種影響，受到了怎樣的影響。」

裂變與融合

Vanderhaeghen 和自己的團隊一起，探討了線粒體重塑是否以及如何與神經生成過程中的神經細胞命運相互聯繫。他說：「線粒體是高度活躍的細胞器，既能夠融合，也可以裂變，我們知道它們的動態變化和不同類型的幹細胞命運變化相關。」

巖田亮平（Ryohei Iwata）是 Vanderhaeghen 實驗室的博士後研究員，他研發出一種新方法，能在神經幹細胞「正在」分化成神經元的過程中，觀察線粒體更多的細節。「我們發現，就在幹細胞分裂後很短的時間內，即將自我更新的子細胞中的線粒體會融合，而即將分化成神經元的子細胞中的線粒體則表現出高水平的裂變。」巖田亮平如此解釋。

但這並不只是巧合：實際上，研究人員能夠證明，線粒體融合的增加事實上推動了神經元命運的分化，而有絲分裂後的線粒體融合重新引導了子代細胞，趨於自我更新。

時間窗口

所以，線粒體動態變化是成為神經元的重要過程，但情況不止於此。

Vanderhaeghen 實驗室的博士生 Pierre Casimir 說：「我們發現，線粒體動態變化對細胞命運選擇的影響僅發生在有限的特定時間窗口內——就只在細胞分裂之後。有趣的是，在人體內，這段窗口期的時長是小鼠體內的兩倍。」

「先前研究發現主要關注神經幹細胞分裂之前的命運決定，但我們的數據揭示，細胞命運能夠在較長的一段時間內受到影響，甚至在神經幹細胞分裂之後。」Vanderhaeghen 補充道。這可能會給新興的細胞重編程領域帶來有趣的影響，例如，科學家試圖將非神經細胞直接轉變成神經細胞，以實現治療目的。

「既然和小鼠細胞相比，人類細胞可塑性的時期更長久些，那麼我們就能嘗試推測，這一情況有助於增強人類祖細胞的自我更新能力，造就了我們發育獨特的大腦和認知能力。一想到線粒體這麼微小的細胞器，在細胞內演化了超過十億年之久，卻可能有助於近期才發生的人類大腦演化，我們就覺得神奇無比。」