Sci Adv| 神經幹細胞基因組穩定性調控因子Filia

2020-11-04 BioArt

責編 | 酶美


幹細胞是機體發育和組織穩態維持的基礎，基因組穩定是幹細胞乾性維持和再生醫學應用的前提。研究幹細胞如何維持基因組穩定有助於推動幹細胞的安全應用，理解相關發育疾病的致病機理。


在前期工作中，中科院昆明動物研究所鄭萍課題組在胚胎幹細胞中鑑定了基因組穩定性調控的關鍵多功能因子Filia，揭示了其不同的作用途徑（Cell Stem Cell 2015,16(6):684-698；Cell Research 2018,28(1):69-89），並發現人類同源基因的功能突變能導致胚胎發育失敗和復發性流產（PloS Biology 2019,17(10): e3000468）。和胚胎幹細胞比較，組織幹細胞僅具備組織特異的發育潛能。但兩類幹細胞是否在基因組穩定性維持上存在一些共同調控機制？


近日，Science Advances在線發表了鄭萍研究員和中科院分子細胞科學卓越創新中心孟飛龍研究員的研究成果：「Genome integrity and neurogenesis of postnatal hippocampal neural stem/progenitor cells require a unique regulator Filia」。研究解析了小鼠神經幹/祖細胞（neural stem/progenitor cells，NSPCs）中Filia的表達和功能。



研究發現Filia僅特異表達在出生後的小鼠海馬NSPCs中。功能研究發現，Filia調控海馬NSPCs的基因組穩定。海馬區Filia缺失後，產生嚴重的DNA雙鏈斷裂及異常的神經發生。行為學實驗進一步表明，海馬相關的神經功能受損，小鼠表現出學習和空間記憶能力下降、焦慮。為了進一步理解基因組不穩定如何導致神經發生及功能異常，作者利用高通量全基因組易位測序技術(high-throughput genome-wide translocation sequencing, HTGTS)，對Filia缺失誘導的DNA雙鏈斷裂位點進行了定位研究。發現很多調控神經發生和神經功能的基因受到影響，產生了雙鏈斷裂熱點（hotspots），由此可影響基因功能。最後，在獼猴NSPCs中，也發現同源基因在猴NSPCs中具有保守功能，提示人類該基因的功能變異可能導致神經系統發育疾病。


Filia-/-小鼠海馬中NSPCs的增殖和神經分化受損


本研究揭示了Filia在調控海馬正常神經發育和功能中的重要意義，也提出不同腦區NSPCs的基因組穩定性調控機制可能存在區域特異性，以適應不同的神經發生功能。


原文連結

https://advances.sciencemag.org/content/6/44/eaba0682


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