Sci Adv丨MHC-非限制性細胞毒性淋巴細胞殺傷腫瘤細胞的調控因子

2020-11-30 網易新聞

2020-11-30 12:11:21　來源: BioArt

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　　責編 | 酶美

　　癌症的免疫治療主要依靠細胞毒性T細胞來殺傷腫瘤細胞，已成為當前腫瘤治療研究領域的一大熱點。以CAR-T和免疫檢查點PD-1/L1為目標的免疫治療已經成功應用於部分癌症的治療。雖然這種療法對一部分癌症病人有效，但大部分癌症病人並沒有收到很好的效果。不同的腫瘤對免疫療法的響應不同，這主要是受腫瘤組織主要組織相容性複合物（MHC）途徑的影響。與T細胞不同的是，MHC-非限制性的細胞毒性淋巴細胞（包括自然殺傷（NK）細胞）可以不受MHC的限制而殺死對T細胞有抗性的腫瘤細胞。探索MHC-非限制性的細胞毒性淋巴細胞的機理對於發展免疫治療的新策略具有重要的意義。

　　2020年11月27日，美國科羅拉多大學博爾德分校沈晶石教授課題組在Science Advances雜誌上發表了題為「PBRM1 and the glycosylphosphatidylinositol pathway promote tumor killing mediated by MHC-unrestricted cytotoxic lymphocytes」的研究論文，對調控MHC-非限制性細胞毒性淋巴細胞殺傷腫瘤的關鍵因子進行了全基因組水平上的篩選，發現並鑑定了糖磷脂醯肌醇（GPI）錨生物合成通路和PBRM1在腫瘤殺傷過程中的調控功能。

　　

　　在該項研究中，科研人員首先對MHC-非限制性的TALL-104細胞毒性細胞殺傷HAP1腫瘤細胞的過程進行了多次高通量基因篩選（圖）。他們篩選出了PIGP, PIGS, PIGL 和 GPAA1等合成GPI錨定蛋白的基因。重要的是，這些基因並不參與腫瘤對T細胞介導的細胞毒性反應。篩選中鑑定出的另一個基因是PBRM1，它編碼SWI/SNF染色質重塑複合物的一個亞基。腫瘤細胞中的PBRM1突變在T細胞介導的殺傷中具有敏化作用。與之相反，這些PBRM1突變引起對MHC-非限制性殺傷腫瘤的抵抗。進一步的機制研究表明PBRM1和GPI合成途徑通過調節腫瘤細胞中NK細胞受體的配體來促進MHC-非限制性細胞毒性淋巴細胞的溶胞顆粒分泌。

　　

　　圖. 對TALL-104殺傷HAP1細胞的調控因子進行高通量基因篩選

　　綜上，該研究通過高通量基因篩選發現了參與調控MHC-非限制性殺傷腫瘤細胞的因子並探討了它們調控腫瘤殺傷的作用機理。這些調節因子有可能作為癌症免疫治療的新靶點。

　　http://advances.sciencemag.org/cgi/content/full/6/48/eabc3243

　　製版人：嘉

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