《PNAS》:超百歲老人長壽原因大揭秘——細胞毒性T細胞是關鍵!

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近日，來自日本理研綜合醫學中心（IMS）和慶應義塾醫學院的科學家們利用單細胞RNA分析發現，超百歲人（即110歲以上的人）普遍存在細胞毒性CD4T細胞的免疫細胞過剩現象，進一步為衰老的免疫學說提供了佐證。相關文章已發表在《PNAS》雜誌上。

免疫系統的許多功能隨著年齡的增長而逐漸衰退，這種現象被稱為免疫衰老，會導致更高的感染、癌症和自身免疫性疾病的風險。低炎症水平被認為是極高齡人群成功延緩衰老的最佳預測因子，這表明維持正常免疫系統的重要性。T細胞數量會隨著年齡的增長而減少，而抗原相關的記憶T細胞數量會隨著共刺激因子CD27和CD28的丟失而增加。這種趨勢在巨細胞病毒血清陽性供者中更為明顯。同時，轉錄組研究已經報導了大量的外周血中與年齡相關的基因，可以用來預測「轉錄年齡」。然而，大多數的研究都是針對年輕到100歲的捐獻者，在超級百歲老人中循環免疫細胞仍然很大程度上未被探索。

據研究觀察，長壽老人普遍具有一個共性：健康。他們一生中似乎對感染和癌症等疾病有相對較強的免疫力。研究人員不禁猜測：這一群體是否有優於常人的免疫系統呢？

為了證實自己的猜測，他們對61202個外周血單個核細胞（PBMCs）進行了單細胞轉錄組分析，這些細胞來自7名超級百歲老人和5名年輕對照者。結果發現，細胞毒性CD4 T細胞（CD4細胞毒性T淋巴細胞【CTLs】）的顯著增加是超百歲老人的特徵。此外，對2例超百歲老人的單細胞T細胞受體測序顯示，CD4細胞通過大規模克隆擴增積累，其中最常見的克隆型佔整個CD4細胞群體的15%-35%。在細胞毒性和轉錄組方面，CD4細胞表現出明顯的異質性，其轉錄組與CD8細胞具有幾乎相同的轉錄組。這表明，CD4細胞在保留CD4表達的同時，利用了CD8譜系的轉錄程序。事實上，從超百歲老人中提取的CD4細胞外刺激會產生IFN-γ(具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調控等作用)和TNF-α(重要的抗炎因子)。

PBMC的單細胞轉錄組分析

CD4 T細胞的主要功能，是利用各種細胞因子調節免疫反應，而不是使用細胞毒性分子直接消除靶細胞。然而，在人和小鼠的多次研究中皆提示存在具有細胞毒性特徵的CD4 T細胞，即CD4 CTL。擴大的CD4 CTL在人類中的生理作用尚不清楚，但是最近的單細胞轉錄組研究發現，在人肝細胞癌中，腫瘤組織中滲透了CD4CTL。此外，幾項研究表明，CD4 CTL能夠直接殺死腫瘤細胞，並在小鼠模型中以MHCII類依賴方式根除已建立的腫瘤。重要的是，CD8 CTL能夠識別幾乎所有細胞中的I類MHC分子。相反，CD4 CTL識別II類MHC分子，這些分子通常存在於正常的非免疫細胞中，但存在於腫瘤細胞的子集。這表明CD4 CTL可能有助於機體對已建立的腫瘤的免疫，並可能在免疫監測中發揮重要作用，幫助識別和去除早期腫瘤細胞中異常激活II類MHC分子。

超百歲老人細胞毒性T細胞的擴增

以上研究表明，超級百歲老人的循環淋巴細胞具有獨特的特徵，這可能是通過維持對感染和疾病的免疫反應來實現超常壽命的必要適應。該研究再次突出了免疫系統的重要性，為健康長壽的探索開闢了新的途徑，但該群體終究是鳳毛麟角，研究也處於初步階段，因此，保持良好的生活方式依然是最重要的。

參考文獻:

ProfileKosuke Hashimoto, Tsukasa Kouno, Tomokatsu Ikawa, Norihito Hayatsu, Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians