中科大發現調控NK細胞抗腫瘤活性關鍵分子

2021-01-10 健康一線視頻網

近日，中國科學技術大學生命科學與醫學部、中國科學院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和合肥微尺度物質科學國家研究中心田志剛課題組的一篇關於NK細胞的研究論文發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜誌上。該研究發現了調控NK細胞成熟、存活增殖已及效應功能的關鍵分子。

圖片來源：參考資料[1]

NK細胞的免疫作用

與T細胞不同，自然殺傷（NK）細胞屬於先天免疫細胞，可以識別、殺傷幾乎所有感染細胞或腫瘤細胞。並且其殺傷活性不受MHC限制，不依賴抗體，對腫瘤和感染的免疫防禦起到關鍵作用。

值得注意的是， NK細胞僅僅是免疫系統的一小部分，只佔白細胞的10％。人類到了25歲以後，隨著免疫力下降，NK細胞數量也會隨之減少。並且一旦被病毒感染或患有腫瘤，體內NK細胞的數量及活性會明顯降低。也正是因為這樣的變化，NK細胞的抗癌效果不能穩定發揮。

因此，維持體內NK細胞的動態平衡不僅有助於保持健康的免疫狀態，也為病毒感染和身患癌症的患者提供了免疫治療的有效路徑。

促炎因子抑制NK細胞的存活增殖

如何維持NK細胞的動態平衡？究竟是什麼在調控NK細胞的存活與增殖呢？科學家帶著這些疑問開始了新一輪的研究探索。

來自我國合肥微尺度物質科學國家研究中心田志剛課題組的研究學者從細胞因子的信號調控出發，發現白細胞介素IL-17信號功能缺陷的小鼠體內含有更高比例和數量的終末成熟NK細胞。同時，這些小鼠由於體內NK細胞數量的變化表現出更強的抗腫瘤抗病毒的能力。

IL-17抑制NK細胞的抗腫瘤活性 圖片來源：參考資料[1]

帶著這一初步研究結果，他們與志同道合的中國科學技術大學生命科學與醫學部、中國科學院天然免疫與慢性疾病重點實驗室展開了進一步合作。他們採取了聯體實驗、骨髓移植實驗及骨髓嵌合實驗，其研究結果發現，處於正常水平的IL-17A可對NK細胞的終末成熟產生抑制作用，更別提持續高表達的IL-17A則可更加「變本加厲」地降低體內終末成熟NK細胞的比例和數量，從而抑制免疫系統的抗病毒抗腫瘤活性。

通過IL-15調控NK細胞的抗病毒抗腫瘤活性

究竟IL-17A是如何調控NK細胞的抗病毒抗腫瘤活性呢？

研究人員通過體內外共刺激實驗發現，細胞因子IL-15是誘導NK細胞增殖「引路人」，而IL-17A就是通過抑制IL-15的信號通路來調控NK細胞的存活、成熟和增殖。

L-17負調IL-15信號抑制NK細胞成熟及功能 圖片來源：參考資料[1]

進一步的分子機制研究發現，IL-17A對NK細胞的調控能力並不是通過下調NK細胞表面的IL-15受體而達成的，而是通過上調SOCS3抑制IL-15信號以阻礙NK細胞發育成熟。

研究者表示這一路徑的發現，一方面提示了IL-17對於NK細胞的過度活化具有約束效應，以阻止過度免疫應答或維持NK細胞免疫功能的穩態；另一方面也提示阻斷IL-17通路，有利於恢復腫瘤或病毒感染時NK細胞的功能不足，有利於基於NK細胞的免疫治療。

結語

自此，研究學者找到了有利於恢復腫瘤或病毒感染患者體內NK細胞功能不足的恢復機制，為基於NK細胞的免疫治療提供新思路和新靶點，開闢了免疫治療的新篇章。

參考文獻：

[1] IL-17 constrains natural killer cell activity by restraining IL-15–driven cell maturation via SOCS3

[2] 中國科大揭示NK細胞終末成熟調控新機制

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