降低細胞因子風暴、提高腫瘤抑制時效,中國科學家發展出CAR-T細胞...

2020-12-05 騰訊網

昨天深夜，國際學術期刊《細胞》在線發表中科院分子細胞科學卓越創新中心（生化與細胞所，以下簡稱分子細胞卓越中心）許琛琦團隊、北京大學醫學部黃超蘭團隊和美國加州大學聖地牙哥分校惠恩夫團隊的合作研究成果。該研究從T細胞信號轉導的基礎研究出發，發展了CAR-T細胞治療的新方法。

T細胞是人體內抗腫瘤的天然戰士，依靠T細胞受體（TCR）識別腫瘤抗原。但不是所有的TCR都針對腫瘤抗原，因此人們利用基因工程技術為T細胞裝上特異性識別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體（Chimeric antigen receptor, CAR），改造後的T細胞可以精準「擊殺」體內腫瘤細胞。但CAR-T細胞治療也有明顯缺點。CAR-T細胞過度「活躍」易引起細胞因子風暴，引發危險；CAR-T細胞在體內的持續性不高，不能對腫瘤細胞進行長期監控，會導致腫瘤復發。

許琛琦團隊一直致力於T細胞的功能調控研究，前期發現了TCR、PD-1等關鍵受體的信號調控機制並發展了基於膽固醇代謝調控的腫瘤免疫治療方法。

在該項最新研究中，研究人員綜合運用免疫學、質譜學、生物化學、生物物理學等技術手段研究TCR中關鍵信號分子CD3e的信號轉導機制，發現CD3e可以通過其ITAM信號基序招募抑制性信號分子Csk，並通過其BRS信號基序招募活化性信號分子PI3K。在臨床上目前使用的28Z CAR中整合入CD3e，可以降低細胞因子分泌，並且促進細胞生長和存活，整體提高其持續性。在小鼠模型中，相比於「原版」，「升級」後的E28Z CAR-T抗腫瘤活性明顯提升。

目前，該研究還處於小鼠實驗階段，鑑於其在血液瘤和實體瘤治療中展現的良好應用前景，科學家們將繼續探索，爭取早日將試驗成果應用於臨床。

分子細胞卓越中心博士研究生吳微、周秋萍與施小山，美國加州大學聖地牙哥分校Takeya Masubuchi博士為共同第一作者。許琛琦研究員、黃超蘭教授和惠恩夫教授為共同通訊作者；上海科技大學王皞鵬教授、浙江大學孫潔教授參與研究。許琛琦研究員同時是中國科學院大學杭州高等研究院的兼職研究員。項目經費支持來自中國科學院、國家自然科學基金委、科技部和教育部等。

作者：許琦敏

圖片：中科院分子細胞卓越中心提供

責任編輯：任荃

*文匯獨家稿件，轉載請註明出處。

相關焦點

  • 如何提高CAR-T細胞療效及安全性,攻克實體瘤?
    除抗原異質性外，腫瘤細胞在腫瘤微環境中會產生致瘤和免疫抑制因子，這種抑制環境與免疫抑制細胞作用疊加進一步影響 CAR-T 細胞的療效。目前可通過改造 CAR 來對實體瘤進行殺傷，其原理是將 CAR 設計為對腫瘤微環境中的細胞因子起作用。在腫瘤微環境中常見的免疫抑制性可溶性因子中，轉化生長因子 b（TGF-b）是一種作用效果明顯的細胞因子。
  • 楊林教授:CAR-T細胞技術在實體腫瘤應用上的挑戰及CAR-NK技術的崛起
    據統計，美國2015年新發腫瘤例數為166萬，死亡病例為59萬，平均5年生存率超過80%，歐洲和日本也達65%以上；而2015年中國癌症發病率和死亡率持續上升，根據《2015年中國癌症統計報告》，中國預計有429.2萬例新發腫瘤病例和281.4萬例死亡病例，平均5年生存率為36.9%，情況堪憂。
  • 細胞因子風暴和COVID-19致死——2020年細胞因子市場分析
    與安慰劑相比，Ilaris無法降低COVID-19的死亡率。 Ilaris是一種抗全人源化IL-1β單抗，可靶向結合併中和IL-1β，阻斷其作用。對於COVID-19，中科院周琪院士曾表示，新冠肺炎感染者身體內會出現「炎症風暴」的現象，該現象是新冠肺炎感染者從輕症向重症和危重症轉換的關鍵點。「炎症風暴」學術名稱為細胞因子風暴，是一種不適當的免疫反應。
  • CAR-T療法細胞因子風暴關鍵因子或為IL-1(2018.05.28-2018.06.03)
    CAR-T療法細胞因子風暴關鍵因子或為IL-1　　CAR-T療法中的細胞因子風暴一直是該熱門癌症治療方法的安全隱患。最近，兩個來自美國和義大利的研究團隊分別提出了避免CAR-T細胞療法治療白血病患者過程中出現細胞因子風暴（CRS）的新方法。兩項研究都把CRS的關鍵因子鎖定在IL-1上。
  • Nature:揭示兒茶酚胺在免疫治療過程中引發細胞因子風暴機制
    當免疫細胞識別出指示潛在威脅存在的分子時，它們會釋放促進炎症和協調宿主防禦的細胞因子。一種可以觸發細胞因子風暴的抗腫瘤治療方法是使用一種稱為諾維氏芽孢梭菌NT（Clostridium novyi-NT）的細菌，這種細菌可追蹤到在某些腫瘤中發現的低氧環境，並釋放引起腫瘤細胞死亡的孢子。
  • 如何提高CAR-T細胞療效及安全性,攻克實體瘤?美研究人員詳細解答
    雖然 CAR-T 細胞對血液瘤有很好的治療效果，但對實體瘤的靶向性卻受到許多阻礙和挑戰。除抗原異質性外，腫瘤細胞在腫瘤微環境中會產生致瘤和免疫抑制因子，這種抑制環境與免疫抑制細胞作用疊加進一步影響 CAR-T 細胞的療效。
  • 過猶不及的免疫反應:細胞因子風暴如何加速病情
    當機體遭遇病原微生物感染時，免疫細胞、感染部位的上皮細胞與血管/淋巴管內皮細胞會產生多種細胞因子，細胞因子將免疫細胞召集至感染部位，共同構成清除感染的防禦反應。細胞因子可以分成兩大類：一類是促炎症細胞因子，可以幫助激活很多種免疫細胞，促進炎症反應的發生和發展。第二類是抑炎型細胞因子，顧名思義，能夠消退或抑制炎症反應，使機體回歸穩態。
  • 我國科學家揭示CAR-T細胞觸發細胞因子釋放綜合...
    在一項新的研究中，來自中國醫學科學院、鄭州大學、華中科技大學和北京大學的研究人員提供的證據表明，人類B白血病細胞和其他靶腫瘤細胞表達了足夠數量的GSDME，所表達的GSDME可被由CAR-T細胞釋放的顆粒酶B激活的caspase 3高效激活，從而導致靶細胞遭受細胞焦亡。
  • CAR-T細胞免疫療法副作用可被抑制
    前景可觀的CAR-T療法，標誌著腫瘤治療進入一個新時代。其本質是一種基因修飾自體T細胞的免疫治療，也是使用患者自己的T細胞進行的「定製化治療」。近期，有兩種類型的CAR-T細胞療法獲批用於治療極其難治的癌症形式，另外還有更多類型在臨床試驗中顯示出治療效果。然而，這些治療存在嚴重的潛在副作用——可引起死亡的神經毒性和細胞因子釋放症候群（CRS），這些仍是有待克服的主要挑戰。
  • Cell:利用CAR-T細胞作為微型製藥廠治療B細胞淋巴瘤
    2016年10月3日/生物谷BIOON/--最近針對免疫療法和基因工程嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）的使用取得的進展已讓人們興奮不已。歷史上，CAR-T細胞免疫療法旨在給予免疫細胞所需要的信息來更好地將腫瘤細胞識別為外來的並攻擊它們，從而增強免疫系統。
  • 細胞免疫——CAR-T 技術
    細胞免疫治療，是世界目前惟一有希望完全消滅腫瘤細胞的治療手段。它利用人體自身的免疫系統治療腫瘤，即腫瘤免疫治療。其中嵌合抗原受體 T細胞（chimericantigenreceptorTcell，CAR-T）免疫療法在血液系統腫瘤治療中顯現出強大的治療效果，並且為晚期和罕見惡性腫瘤的治療帶來了新的希望，將有可能最終實現腫瘤治癒這個終極目標。
  • 新型CD19 CAR-T 治療B細胞淋巴瘤
    另一方面，CAR-T治療面臨的毒副反應，如出現嚴重的細胞因子釋放症候群（CRS）以及腫瘤微環境的免疫抑制作⽤等問題亟待解決。2010年，Kochenderfer等首次報導了CD19-CAR-T細胞治療一例B-NHL的療效，該研究所用的CAR-T細胞包含了一個CD28共刺激分子。目前的CD19-CAR-T可使超過40%的患者得到持續的緩解。
  • 細胞免疫治療 CAR-T療法知多少?
    除了用藥物解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制，另一個思路是：直接利用患者體內的T細胞，將它們拿到體外進行改造，大量複製後再回輸到患者體內，這就是免疫治療的「另一條腿」——免疫細胞療法。目前，已有兩種免疫細胞療法在2017年獲得美國FDA批准上市。即諾華的Kymriah，和Kite Pharmar的Yescarta，就此開啟了腫瘤的免疫細胞治療的新時代。
  • 兩篇Nature同日公布CAR-T毒性控制新理論,抑制IL-1可降低巨噬細胞產生CRS的風險丨醫麥精品匯
    在小鼠進行CAR-T細胞移植後，建模CRS顯示巨噬細胞是CRS和神經毒性發展的關鍵參與者(圖片來源 nature)現在，科學家們知道了涉及的細胞類型，他們可以考慮更有效地治療甚至預防CRS的方法。CRS有時被稱為細胞因子風暴，患者在接受CAR-T細胞輸注後，所有細胞因子都會被激發，其中已知導致這一副作用的細胞因子是白細胞介素-6(IL-6)。
  • T免疫細胞衰竭會引起腫瘤細胞逃逸
    在體內，發育中的Tex細胞表現出代謝紊亂，包括抑制細胞呼吸、降低葡萄糖攝取和線粒體能量失調。 PD-1阻斷可以恢復合成代謝，增強葡萄糖攝取，導致腫瘤微環境中葡萄糖的增加。 TGF-β TGF-β通過激活下遊SMAD轉錄,減弱或抑制免疫細胞活化。在急性感染過程中，TGF-β作為效應功能的負調節因子,通過抑制T-bet上調促凋亡因子Bim。在慢性病毒感染期間，TGF-β的表達和/或下遊SMAD2激活是Tex細胞的特徵。
  • 阻斷致命的細胞因子風暴是治療新冠肺炎的重要武器
    圖片來源：https://cn.bing.com為了在宿主體內存活，成功的病原體會抑制炎症反應。它們通過阻斷巨噬細胞釋放細胞因子的能力，並向免疫系統的其他部分發出警報。為了對抗病毒的沉默，被感染的細胞會自殺，或者細胞死亡。雖然在細胞水平上細胞死亡是有害的，但在機體水平上細胞死亡是有益的，因為它阻止了病原體的增殖。
  • Cell Metabolism:關注腫瘤代謝!科學家揭示過繼性T細胞免疫療法...
    2018年6月26日訊 /生物谷BIOON /——本研究亮點：過繼性CD4+T細胞療法治療患腫瘤的小鼠可以引起腫瘤中廣泛的代謝改變；免疫療法可以引起腫瘤中缺乏穀胱甘肽並產生氧化性DNA損傷；TNF-α和化療協同作用可以通過NADPH氧化酶提高腫瘤中的ROS水平；降低腫瘤中的ROS水平可以削弱過繼性T細胞療法的療效。
  • 【盤點】腫瘤抑制因子p53亮點研究一覽
    在研究中，科學家誘導小鼠心臟病發作，隨後研究其心臟組織處的纖維母細胞的變化情況。結果發現，小鼠心臟病後，在小鼠受損位置有三分之一的纖維母細胞表現出內皮細胞的特異性標記分子。這表明在這一過程中纖維母細胞分化為內皮細胞以幫助受損血管的修復。隨後，研究人員敲除了p53基因，並發現纖維母細胞的特化程度銳減了50%左右。
  • CAR-T細胞免疫療法副作用可被抑制—新聞—科學網
  • CAR-T細胞療法最新研究進展
    Science子刊：轉錄因子STAT5持續激活可提高CAR-T細胞的抗腫瘤免疫反應 doi:10.1126/sciimmunol.aba5962 使用嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）的過繼性細胞療法顯示出強大的抗腫瘤免疫力，但T細胞衰竭可能損害它們的療效。