阻斷致命的細胞因子風暴是治療新冠肺炎的重要武器

2020-12-05 中國生物技術網

殺手不是病毒，而是免疫反應。

當前的大流行是獨特的，不僅因為它是由一種使每個人都處於危險之中的新病毒引起的，而且還因為先天免疫反應的範圍是多樣和不可預測的。有的甚至強大到足以致命。在另一些地區則相對溫和。

塔夫斯大學生物醫學研究所的Alexander (Sasha) Poltorak的研究與先天免疫有關。先天免疫是一個人對病原體的天生防禦，它指示身體的適應性免疫系統產生對抗病毒的抗體。這些抗體反應稍後可用於開發疫苗接種方法。在諾貝爾獎得主Bruce Beutler的實驗室裡，我與人合著了一篇論文，解釋了構成人體先天免疫系統的細胞是如何識別病原體的，以及一般情況下對病原體的過度反應如何可能對宿主有害。在對病毒反應過度的COVID-19患者中尤其如此。

細胞死亡--一場犧牲的棋局

Poltorak研究炎症反應和細胞死亡，這是先天反應的兩個主要組成部分。巨噬細胞是一種白細胞，它利用一組傳感器來識別病原體，並產生一種叫做細胞因子的蛋白質，這種蛋白質會引發炎症，並向先天免疫系統的其他細胞尋求幫助。此外，巨噬細胞指示適應性免疫系統了解病原體並最終產生抗體。

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為了在宿主體內存活，成功的病原體會抑制炎症反應。它們通過阻斷巨噬細胞釋放細胞因子的能力，並向免疫系統的其他部分發出警報。為了對抗病毒的沉默，被感染的細胞會自殺，或者細胞死亡。雖然在細胞水平上細胞死亡是有害的，但在機體水平上細胞死亡是有益的，因為它阻止了病原體的增殖。

例如，1347年至1351年間，黑死病奪去了歐洲一半人口的生命。黑死病的病原體能夠使人們的白細胞失去功能，或使其沉默，並在白細胞中增殖，最終導致個體死亡。然而，在齧齒動物身上，感染的結果卻不同。只有受感染的巨噬細胞死亡，從而限制了病原體在齧齒動物體內的擴散，使它們得以存活。

對鼠疫的"沉默"反應與對導致COVID-19的SARS-CoV-2病毒的強烈反應截然不同。這表明，保持先天反應的平衡對COVID-19患者的生存至關重要。

細胞因子風暴之路

下面是免疫系統的過度反應是如何危害人體抵抗感染的。

一些引發炎症的蛋白質被稱為趨化因子，它們會警告其他免疫細胞--比如嗜中性粒細胞，這是一種專業的微生物殺手--在感染部位聚集，它們可以最先到達那裡並消化病原體。

其他細胞因子--如白細胞介素1b、白細胞介素6和腫瘤壞死因子--引導中性粒細胞從血管進入感染組織。這些細胞因子可以增加心跳，升高體溫，觸發血液凝塊，困住病原體，刺激大腦中的神經元調節體溫、發燒、體重減輕和其他生理反應，這些生理反應已經進化到可以殺死病毒。

當這些細胞因子的產生不受控制時，免疫學家將其描述為"細胞因子風暴"。在細胞因子風暴期間，血管進一步擴張(血管化)，導致低血壓和廣泛的血管損傷。風暴引發大量白細胞進入肺部，進而激發更多的免疫細胞，瞄準並殺死受病毒感染的細胞。這場戰鬥的結果是一堆液體和死細胞，以及隨之而來的器官衰竭。

細胞因子風暴是COVID-19病理的核心，對宿主具有毀滅性的後果。

當細胞不能終止炎症反應時，細胞因子的產生使巨噬細胞過度活躍。活化的巨噬細胞破壞骨髓中的幹細胞，導致貧血。白細胞介素1b升高可導致發熱和器官衰竭。過多的腫瘤壞死因子會導致血管內壁細胞大量死亡，從而導致血管凝結。在某種程度上，風暴變得不可阻擋，不可逆轉。

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打破細胞因子風暴的藥物

治療COVID的一種策略是部分地基於打破"細胞因子風暴"的惡性循環。這可以通過使用抗體來阻斷風暴的主要介質，如IL6或其受體，它存在於身體的所有細胞上。

通過FDA批准的抗體藥物如Remicade或Humira或可溶性受體如Enbrel(最初由Bruce Beutler開發)可以抑制腫瘤壞死因子，Enbrel與腫瘤壞死因子結合併防止其觸發炎症。腫瘤壞死因子抑制劑的全球市場為220億美元。

阻斷多種細胞因子的藥物目前正在進行臨床試驗，以測試它們是否能有效阻止COVID-19的惡性循環。

參考資料：

Blocking the deadly cytokine storm is a vital weapon for treating COVID-19

Pappas， D.， Bathon， J.， Hanicq， D. et al. Golimumab. Nat Rev Drug Discov 8， 695-696 (2009). https：//doi.org/10.1038/nrd2982

Information on Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade， Enbrel， Humira， Cimzia， and Simponi)

來源：氫思語 | 作者：DAVID K

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