新冠炎症風暴的管控:TNF-α抗體+IFN-γ抗體

▎Armstrong

2020年10月29日，生物學預印本期刊BioRxiv發表了美國St. Jude Children's Research Hospital科學家關於新冠肺炎炎症風暴的機制研究文章，發現TNF-α與IFN-γ的協同效應為炎症風暴的元兇，同時阻斷兩者可以有效控制炎症風暴。

新冠肺炎患者多種炎症性細胞因子升高，如IL-6、IL-18、IFN-γ、IL-15、TNF-α、IL-15α、IL-2等。研究人員發現這8種細胞因子混合物可以高效誘導細胞的死亡，但單個細胞因子都不會明顯引起細胞的死亡，進一步通過兩兩組合的方式，發現TNF-α+IFN-γ可以有效誘導細胞的死亡。

研究人員發現，給野生型小鼠同時注射TNF-α和IFN-γ，可以引起類似新冠感染的症狀，而單獨注射TNF-α或IFN-γ都不會。

進一步的機制研究發現，同時注射TNF-α和IFN-γ可以引起細胞焦亡、細胞凋亡和程序性死亡，多種機制介導細胞的死亡。

對於TNF-α+IFN-γ的下遊通路分析發現，IRF1和NOS2介導了炎症性的細胞死亡。

TNF-α+IFN-γ的下遊通路，Caspase-8驅動了炎症性的細胞死亡。

抑制PANoptosis，可以有效保護TNF-α+IFN-γ引起的致命性病變。

體內研究表明，同時注射TNF-α抗體和IFN-γ抗體（Emapalumab，2018年11月獲得FDA批准治療HLH）可以有效治療新冠病毒感染，死亡率大幅下降。除了新冠病毒感染，對於細胞因子風暴、膿毒症、原發性噬血細胞淋巴組織細胞增多症（HLH），兩種抗體聯用都可以顯著降低死亡率。

總結

對於新冠病毒引發的炎症風暴，IL-6R抗體以失敗告終，昂科免疫CD24-Fc後期臨床取得重要進展，GM-CSF抗體也充滿潛力。本文的機制研究對於炎症風暴的理解和管控有重要意義，TNF-α抗體和IFN-γ抗體有望用於治療新冠肺炎、膿毒症、HLH、CRS等多種疾病。

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