《自然》:讓中和抗體具備疫苗特性?Vir合作揭示「加強版」中和抗體...

▎藥明康德內容團隊編輯

在對抗新冠病毒感染的研發方面，疫苗和中和抗體的開發是兩個重要的方向。如今多款候選新冠疫苗已經進入3期臨床試驗，針對新冠病毒的中和抗體的3期臨床試驗也已經展開。通常，我們認為疫苗和中和抗體在保護人們不受新冠病毒感染方面起到不同的作用。疫苗通過激發人體的適應性免疫反應，讓人體產生針對新冠病毒的抗體和免疫細胞反應，我們也稱之為「主動免疫」。而中和抗體則能夠通過與病毒結合，起到阻止它們進入和感染細胞的作用，我們也稱之為「被動免疫」。主動免疫產生過程較慢，但是可能更為長久，被動免疫見效更快，但是可能持續時間較短。

然而近日，Vir Biotechnology公司和洛克菲勒大學的研究人員通過對抗體Fc端的改造，不但讓它們能夠提供「被動免疫力」，還賦予了它們促進樹突狀細胞（dendritic cells）成熟和激活CD8陽性T細胞的能力。這讓這些抗體有了與疫苗類似的增強主動免疫反應的潛力，從而可能進一步延長對病原體的保護能力。這項研究近日在《自然》以加速預覽的形式發表。

中和抗體的多種功能

提到中和抗體，我們最熟悉的可能是它的中和功能。中和抗體通過與病毒表面的特異性抗原相結合，防止它們與細胞上表達的受體相結合併且進入細胞。這一功能可以防止病毒感染尚未受到感染的細胞。以針對新冠病毒的中和抗體為例，多款抗體都靶向新冠病毒刺突蛋白的受體結合域（RBD）。這是刺突蛋白與細胞上的ACE2受體結合的關鍵蛋白域，通過阻斷它們之間的相互作用，可以防止新冠病毒感染人體細胞。

▲中和抗體阻止病毒感染細胞示意圖（圖片來源：參考資料[3]）

然而，對於已經受到病毒感染的細胞來說，病毒已經進入細胞內並且開始複製。對這些已經被病毒感染的細胞，有些中和抗體能夠通過它的Fc端募集和激活巨噬細胞和天然殺傷細胞（NK cell）。這些先天免疫細胞能夠殺死受到病毒感染的細胞，從而消滅體內潛在的病毒來源。例如，Vir Biotechnology公司和葛蘭素史克（GSK）聯合開發的中和抗體VIR-7831就通過對抗體Fc端的優化增強了它激活巨噬細胞和NK細胞的能力。這款中和抗體目前也已經進入3期臨床試驗。

▲中和抗體激活先天免疫細胞，殺傷被病毒感染的細胞的示意圖（圖片來源：參考資料[3]）

中和抗體的Fc端能夠激活巨噬細胞和NK細胞的原因是它們可以與表達在這些細胞表面的Fc受體相結合。人體的不同細胞表面也表達著多種不同的Fc受體（FcγR），它們可以產生激活性或者抑制性功能，在發布在《自然》的這項研究中，研究人員嘗試了對抗體Fc端的進一步優化。

賦予中和抗體激活T細胞的能力

人體細胞表面表達的Fc受體有很多種類，包括FcγRI，FcγRIIa，FcγRIIb等等。通過對抗流感病毒的中和抗體Fc端進行工程化設計，研究人員設計出擁有不同類型Fc端的流感病毒中和抗體。它們對不同類型Fc受體的結合能力也不一樣。

▲與不同類型Fc受體的結合能力不同的抗體變體（圖片來源：參考資料[2]）

在動物實驗中，研究人員先給小鼠注射擁有不同Fc端的中和抗體，然後讓小鼠感染能夠致死劑量的感冒病毒，檢驗哪種種抗體能夠保護小鼠不受感冒病毒的傷害。實驗結果表明，一種攜帶名為GAALIE的Fc變體的抗體（下稱GAALIE抗體）對小鼠的保護作用最佳，這款抗體增強了抗體Fc端與FcγRI，FcγRIIa和FcγRIIIa/b的結合能力。那麼這款中和抗體是通過什麼方法產生保護作用的呢？

對小鼠免疫細胞反應的分析顯示，GAALIE抗體能夠促進樹突狀細胞的成熟和CD8陽性以及CD4陽性T細胞的激活。樹突狀細胞的作用是將病毒抗原呈現在細胞表面，在激活CD8陽性T細胞方面具有關鍵性的作用。而這些細胞表面上表達著FcγRIIa受體。

▲GAALIE抗體促進樹突狀細胞成熟和CD8/4陽性T細胞的激活（圖片來源：參考資料[2]）

GAALIE抗體在預防和治療模型中表現出更好的防護能力

根據實驗結果，研究人員推測GAALIE抗體能夠通過與樹突狀細胞表面的FcγRIIa受體結合，促進樹突狀細胞的成熟，從而更好地激活CD8陽性T細胞反應。但是同時，以往研究顯示，抗體Fc端通過與細胞表面的受體相結合，可能引發抗體依賴性增強疾病（ADE）。那麼GAALIE抗體會不會也產生ADE作用？

為了回答這個問題，研究人員在流感預防模型和流感治療模型中檢測了GAALIE抗體和野生型抗體的保護效果。實驗結果顯示，GAALIE抗體不但沒有增強疾病嚴重程度，而且與野生型相比，在加快動物體重恢復和提高動物生存率方面都表現出更好的效果。

▲GAALIE抗體和野生型抗體相比，在流感感染治療模型和流感預防模型中均表現出更好的保護效果（圖片來源：參考資料[2]）

研究人員指出，這項研究意味著，通過對中和抗體的Fc端進行改造，能夠賦予它們增強適應性免疫反應的能力，而適應性免疫反應在維持對病原體的長期免疫力方面至關重要。文章的共同作者之一，Vir Biotechnology公司的首席科學官Herbert 「Skip」 Virgin博士說：「我們期待探索GAALIE類型抗體與疫苗類似的潛力。」

目前，Vir公司的研發管線中已經有兩款中和抗體使用這一技術，其中名為VIR-7832的中和抗體是一款針對新冠病毒的中和抗體。對它的工程化改造不但延長了它的半衰期，而且提高了它在肺部的生物利用度，對Fc端的改造讓它不但可能成為治療COVID-19的療法，還可能成為預防性T細胞疫苗。這款中和抗體預計在今年晚些時候將進入2期臨床試驗。