Science子刊:HIV的「大智慧」——藉助免疫耐受阻礙廣泛中和抗體形成

2021-01-08 生物谷

                

2016年5月6日訊 /生物谷BIOON/ --免疫系統會妨礙HIV疫苗發揮作用，使其無法誘導產生對抗HIV感染的抗體，最近來自美國杜克人類疫苗研究所的研究人員發現了或可幫助解決該問題的一種新方式。

人們對廣泛中和抗體的需求十分迫切。在這項研究中研究人員以小鼠和猴為研究模型，找到了阻礙廣泛中和抗體產生的障礙所在。他們還發現了另外一種抗體替代途徑，同樣具備保護性抗體的中和能力，這為避開免疫系統應答，發揮疫苗的保護作用提供了潛在方法。

文章作者表示，這項研究揭示了小鼠和猴的免疫系統如何阻礙廣泛中和抗體產生，對於預測人類免疫系統如何應答類似情況提供了幫助。相關研究結果發表在國際學術期刊Science Translational Medicine上。

研究人員發現即使是對用於產生廣泛中和抗體的基因工程小鼠進行HIV疫苗接種，免疫系統仍然會阻礙中和抗體產生。研究人員認為這種反應是病毒模擬宿主行為導致的結果，病毒通過誘導免疫耐受過程引起免疫系統取消了機體準備發起的免疫攻擊。研究人員發現當把疫苗接種到小鼠，抗體產生過程得到重新激活，但不能得到進一步增強和發展。而對猴進行疫苗接種，疫苗能夠誘導產生一類新抗體，這表明在猴體內形成了抗體中和的一種替代途徑。

研究人員表示：「我們希望針對人類免疫系統設計的疫苗在人體內的作用效果好於在猴體內的效果。目前我們也正在進行克服中和抗體產生障礙的研究，希望能夠將我們已經得到的結果再推進一步。」（生物谷Bioon.com）

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DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf0618 

Initiation of immune tolerance–controlled HIV gp41 neutralizing B cell lineages

Ruijun Zhang1,*, Laurent Verkoczy1,2,3,*, Kevin Wiehe1,3,*, S. Munir Alam1,2,3,*, Nathan I. Nicely1, Sampa Santra4, Todd Bradley1,3, Charles W. Pemble IV1, Jinsong Zhang1, Feng Gao1,3, David C. Montefiori1,5, Hilary Bouton-Verville1, Garnett Kelsoe1,6, Kevin Larimore7,†, Phillip D. Greenberg7, Robert Parks1, Andrew Foulger1, Jessica N. Peel1, Kan Luo1, Xiaozhi Lu1, Ashley M. Trama1, Nathan Vandergrift1,3, Georgia D. Tomaras1,5, Thomas B. Kepler8, M. Anthony Moody1,6,9, Hua-Xin Liao1,3,‡ and Barton F. Haynes

Development of an HIV vaccine is a global priority. A major roadblock to a vaccine is an inability to induce protective broadly neutralizing antibodies (bnAbs). HIV gp41 bnAbs have characteristics that predispose them to be controlled by tolerance. We used gp41 2F5 bnAb germline knock-in mice and macaques vaccinated with immunogens reactive with germline precursors to activate neutralizing antibodies. In germline knock-in mice, bnAb precursors were deleted, with remaining anergic B cells capable of being activated by germline-binding immunogens to make gp41-reactive immunoglobulin M (IgM). Immunized macaques made B cell clonal lineages targeted to the 2F5 bnAb epitope, but 2F5-like antibodies were either deleted or did not attain sufficient affinity for gp41-lipid complexes to achieve the neutralization potency of 2F5. Structural analysis of members of a vaccine-induced antibody lineage revealed that heavy chain complementarity-determining region 3 (HCDR3) hydrophobicity was important for neutralization. Thus, gp41 bnAbs are controlled by immune tolerance, requiring vaccination strategies to transiently circumvent tolerance controls.

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