2021年1月13日訊/生物谷BIOON/---人們普遍認為，開發有效的基於中和抗體的HIV-1疫苗，需要一致性地激活多個表達特異性識別一種或多種經典的廣泛中和抗體（bNAb）表位簇的免疫球蛋白受體的生殖系前體B細胞，然後通過高效的抗原驅動選擇來實現抗體親和力成熟。事實證明，如何通過免疫接種來完成這一壯舉是一項艱巨的科學挑戰。合理設計HIV-1疫苗的一個障礙是缺乏一種合適的遠交系靈長類動物模型，在這種模型中bNAb可以被普遍誘導，從而使得負責這類免疫反應的分子、生物學和免疫學機制能夠以可重複和迭代的方式進行研究。
鑑於迄今為止發現的大多數HIV-1 bNAb都來自於被HIV-1長期感染的人類，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院和杜克大學等研究機構的研究人員推測在靈長類動物中觸發這類抗體產生的一種方法可能是用攜帶主要HIV-1包膜蛋白(Env)的猿-人類免疫缺陷病毒（simian-human immunodeficiency virus, SHIV）毒株（包括那些在人類中誘導bNAb的毒株）來感染恆河猴。SHIV感染的恆河猴可能用來評估特定HIV-1 Env誘導bNAb的潛力，並描述bNAb譜系和誘導它們的同源Env中間體的共同進化途徑，從而為合理的疫苗設計提供分子指導。近期SHIV設計的創新使得這一實驗策略得到了檢驗。
在自然感染的人類中，由HIV-1引起的中和抗體與病毒Env以獨特的分子模式共同進化，在某些情況下獲得了相當大的中和廣度。這些研究人員從3個產生了bNAb的HIV-1感染者身上構建了攜帶主要傳播/創始者Env的SHIV，並使用這些SHIV感染了22隻恆河猴。7隻恆河猴產生的bNAb表現出相當大的中和廣度和效力。相關研究結果發表在2021年1月8日的Science期刊上，論文標題為「Anterior cingulate inputs to nucleus accumbens control the social transfer of pain and analgesia」。
圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.abd2638。
出乎意料的是，SHIV感染在恆河猴身上引起了Env-抗體共同進化的分子模式，這種分子模式反映了在受到攜帶同源Env的HIV-1毒株感染的人類身上所看到的情況。相似之處包括對表位識別的保守性免疫遺傳、結構和化學解決方案，以及導致病毒持續存在的Env胺基酸的精確替換、插入和缺失。
一種恆河猴抗體，能夠中和全球208種病毒毒株中的49%，含有一個長24個胺基酸的重鏈互補性決定區3（HCDR3），其頂端有一個硫酸化的酪氨酸；這種恆河猴bNAb抗體表現出類似於人類bNAb PGT145和PCT64-35S的V2頂點識別模式，它與EnV之間的關鍵相互作用涉及Env位點121、166和169的賴氨酸或精氨酸殘基和位點160的N-連接聚糖。
另一種恆河猴抗體通過模擬人類bNAb 8ANC131、CH235和VRC01的CD4結合位點結合CD4。在其他受到SHIV感染的恆河猴中，bNAb反應靶向包含Env殘基324GDIR327和N332的典型V3高甘露糖patch表位簇。在SHIV感染的恆河猴和HIV-1感染的人類中，使病毒逃逸同時促進bNAb親和力成熟的表位進化的分子模式是相似的。
除了自然感染的人類，SHIV感染的恆河猴是唯一可以實現免疫原(Env)與中和抗體共同進化的模型系統。HIV-1和SHIV在體內的高變異性和動態複製導致病毒準種（virus quasispecies）不斷進化，這意味著具有足以驅動bNAb譜系親和力成熟的結合親和力的Env不斷產生。因此，SHIV感染的恆河猴可能通過識別Env中間體為疫苗設計提供新見解，這些中間體可以引導前體B細胞通過親和力成熟階段的進化，從而實現相當大的中和廣度和效力。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Ryan S. Roark et al. Recapitulation of HIV-1 Env-antibody coevolution in macaques leading to neutralization breadth. Science, 2021, doi:10.1126/science.abd2638.