T免疫細胞衰竭會引起腫瘤細胞逃逸

急性感染和疫苗接種後，T細胞向效應T細胞（Teff）和記憶T細胞（Tmem）分化。

慢性感染和癌症病人，T細胞受到抗原持續刺激，細胞記憶不能有效地發育分化，T細胞變得精疲力竭，稱之為T細胞耗竭（Tex）。

Tex細胞在功能上有別於Teff和Tmem，其特點是效應功能喪失，抑制性受體(IRS)表達增高且持續，表觀遺傳和轉錄譜改變，代謝方式改變。

T細胞衰竭是癌症病人免疫功能障礙主要因素之一。

T細胞衰竭的原因

效應功能累進式喪失

細胞因子產生缺陷，早期：IL-2和TNF產生缺陷。衰竭期：IFN-γ產生缺陷。

可能保留產生趨化因子的能力，包括MIP-1α，MIP-1β，和RANTES等。

一般來說，Tex細胞效應功能喪失因疾病而異，與病原體負荷、病原體複製模式和位置、抗原表達以及炎症環境等有關。

對穩態細胞因子的反應性改變

Tmem細胞的一個關鍵特性：通過細胞因子IL-7和IL-15，以不依賴抗原的方式，維持細胞的功能及穩態自我更新。

在慢性感染過程中，病毒特異性的Tex細胞，由於IL-7Rα和IL-2/15Rβ信號通路的缺陷，無法通過IL-7和IL-15介導穩態自我更新。

Tex細胞增殖是通過持續的抗原信號來維持的。但Tex細胞會失去對額外增殖信號的反應能力，並且對未來的相同抗原刺激沒有反應，導致記憶穩態的喪失，也是人類Tex細胞的一個特徵。

持續表達抑制性受體（免疫檢查點抑制劑作用基礎）

Tex細胞的一個關鍵特徵是多IRS的增加和持續表達。免疫檢查點抑制劑可以部分地逆轉T細胞耗竭。

近些年，越來越多的抑制性受體被發現，見下表：

抑制性受體，在Teff有短暫表達，以確保在其發揮完作用後，功能被抑制，維持免疫穩態，避免自身免疫性疾病。

在許多慢性感染和癌症中，多個IRS的共同表達是Tex細胞的共同特徵，因而聯合靶向是目前治療癌症的主要臨床治療策略。

代謝改變

代謝可塑性是淋巴細胞的一個主要特徵，隨激活和環境而變化。急性感染期間，CD8T細胞線粒體氧化磷酸化從靜止狀態轉化到糖酵解，以滿足活化的Teff細胞所需的能量。

Tex細胞的轉錄圖譜顯示代謝失調。在體外，PD-1交聯減弱PI3K、Akt和mTOR信號，直接影響代謝途徑，包括抑制糖酵解。在體內，發育中的Tex細胞表現出代謝紊亂，包括抑制細胞呼吸、降低葡萄糖攝取和線粒體能量失調。

PD-1阻斷可以恢復合成代謝，增強葡萄糖攝取，導致腫瘤微環境中葡萄糖的增加。

細胞轉錄和表觀遺傳學改變

與Teff和TMEM細胞相比，Tex細胞現在被認為有一個獨特的轉錄程序。基因表達的變化包括編碼IRS，轉錄因子，控制TCR信號通路、共刺激和細胞因子信號以及細胞代謝。

T細胞耗竭的相關調節因素

抗原負載和持續性

慢性感染或癌症的一個關鍵特徵是T細胞持續接觸抗原，高抗原負載和長時間的抗原暴露都會導致更嚴重的T細胞衰竭。

促T細胞衰竭的可溶性介質

促進T細胞耗竭的細胞因子

IL-10

IL-10是一種STAT3誘導的細胞因子，常與減弱T細胞活化有關。阻斷IL-10可預防和/或逆轉T細胞耗竭。多種免疫細胞類型，包括樹突狀細胞(DC)、B細胞、單核細胞、CD8 T細胞和非調節性CD4 T細胞都能產生IL-10。

IL-10的作用可能通過STAT3直接作用於T細胞，通過APC的調節間接作用於T細胞，或兩者兼有。使用IL-10中和抗體結合治療疫苗，可增強CD8和CD4T細胞的應答，減少病毒載量。癌症免疫治療領域，也在研究類似的方法。

TGF-β

TGF-β通過激活下遊SMAD轉錄,減弱或抑制免疫細胞活化。在急性感染過程中，TGF-β作為效應功能的負調節因子,通過抑制T-bet上調促凋亡因子Bim。在慢性病毒感染期間，TGF-β的表達和/或下遊SMAD2激活是Tex細胞的特徵。

拮抗T細胞耗竭的細胞因子

IL-2是T細胞存活和活化所必需的關鍵細胞因子，增強感染和腫瘤免疫應答。用IL-2來重振Tex細胞的治療效果喜憂參半。與PD-1通路阻斷相結合，IL-2在慢性LCMV感染中具有明顯的協同作用，為腫瘤免疫治療提供了一種有吸引力的策略。然而，在持續感染期間，IL-2也能引起抑制性T細胞(Tregs)的擴張；在HIV感染的情況下，IL-2治療增加了CD4T細胞的數量，但對CD8T細胞和病毒複製的影響不大。然而，增加IL-2對Tex細胞的影響，同時最小化對Tregs的影響的新策略，在調節慢性感染和癌症的衰竭方面具有相當大的價值。

IL-21是另一種與IL-2相似的γ鏈細胞因子。缺乏IL-21R信號的情況下，CD8T細胞無法控制慢性病毒感染，提示IL-21在維持CD8T細胞應答和/或拮抗衰竭中起一定作用。IL-21主要由濾泡輔助CD4T細胞產生，直接促進BATF的表達，該轉錄因子參與啟動或維持抗病毒CD8Teff功能。在慢性感染期間，IL-21可能維持CD8T細胞反應，至少部分拮抗衰竭。

有複雜作用的細胞因子

1型IFN

1型IFN（IFN-α/β）是典型的具有雙重作用細胞因子。IFN-α/β是關鍵的促炎性細胞因子,其可通過直接誘導抗病毒活性和激活先天免疫。

但是在慢性感染和腫瘤中IFN-α/β可以誘導上調IL-10、IDO、PD-L1和T細胞應答的其它陰性調節因子表達。IFN-b/s也可通過Fas/FasL介導的T細胞死亡，促進活化T細胞的消耗。

T細胞耗竭的非細胞因子因素

除了細胞因子外，其他可溶性介質也與T細胞衰竭有關。

前列腺素E2(PGE2)是由花生四烯酸合成的一種脂質，兼具促炎分子和免疫抑制劑的雙重作用，可限制免疫應答。PGE 2在體外抑制Teff的存活和功能，在慢性LCMV感染中阻斷PGE2與PD-1通路阻斷協同作用。在細胞外ATP/ADP水解釋放腺苷時，腺苷也可作為免疫調節信號，腺苷可通過A2AR和其他腺苷受體來抑制T細胞功能，並導致耗竭。

免疫調節細胞

傳統的CD4T細胞一定程度上拮抗CD8T細胞衰竭。CD4T細胞的丟失，慢性LCMV感染或者HIV感染導致更嚴重的細胞衰竭，在慢性LCMV感染的情況下，出現終身病毒血症和不受控制的感染。

CD4+Treg具有抑制Teff活化和增殖的免疫抑制性質。在急性和早期的慢性感染期間。Treg產生抑制性細胞因子，如IL-10和TGF-β，Treg數量增加HCV感染以及癌症進展。

其他免疫調節細胞例如已耗盡的APC、髓細胞衍生的抑制細胞、CD8Treg、以及NK細胞可促進T細胞耗竭。

T細胞耗竭的免疫療法

檢查點抑制劑逆轉T細胞耗竭

Tex細胞表達抑制性受體，免疫檢查點抑制劑阻斷這些信號，已經證實其良好的抗腫瘤作用，逆轉耗竭的T細胞，恢復腫瘤微環境浸潤T細胞（TIL）功能。

已上市及在研的部分免疫檢查點抑制劑：

PD1抑制劑：Opdivo（BMS）Keytruda（MSD) Libtayo(Sanofi/Regeneron)特瑞普利（君實）信迪利單抗（信達）替雷利珠（百濟）卡瑞利珠（恆瑞）

PD-L1抑制劑：Tecentrip（Roche）Imfinzi（AZD）Bavencio（pfizer/Merck)

CTLA-4抑制劑：Ipilimumab（BMS）多個類似藥及雙特異性抗體在開發

anti-LAG3：IMP321（Immutep公司),IMP731(GSK-2831781)(Immutep/GSK)，Relatlimab(BMS/小野），LAG525（Imutep/諾華），TSR033（Tesaro），BI754111（BI）

anti-OX40激動型：IBI101(信達）Pogalizumab（Roche）Tavolimab（Astrazeneca）PF-04518600（Pfizer）

anti-Tim3:TSR-022(Tesaro) Sym023(Symphogen A/S )BMG-453(諾華）

anti-TIGIT：MTIG7192A（Genentech）

聯合免疫療法

在慢性感染和癌症的背景下，多個抑制性受體（IRS）在Tex細胞上共同表達，提示多個IRS協同負性調節Tex細胞。

在慢性LCMV中，共阻斷LAG-3和PD-1通路，表現出T細胞衰竭的強勁和協同逆轉，在腫瘤系統和其他感染模型中也有類似的結果。

靶向IRS和共刺激受體，加入細胞因子或細胞因子阻斷IR阻斷劑，以及檢查點阻斷與放射、化療和靶向治療等更傳統的癌症治療相結合，顯示出許多潛在的有益的細胞效應。將PD-1阻斷與基於細胞的免疫治療(如CAR-T細胞)相結合，可以提高逆轉T細胞耗竭效應。目前正在進行從CAR-T細胞中基因敲除PD-1的試驗，以完全避免該檢查點對腫瘤微環境的負性調節。

自身免疫性疾病中的Tex

自身免疫疾病中T細胞顯示Tex細胞的轉錄特徵。由自身抗原長期刺激的自身反應T細胞可能表現出衰竭的特徵。針對Tex的進一步研究，可能對於自身免疫性疾病的治療，帶來新的策略。

T細胞功能耗竭，成為無能的T細胞，是免疫逃逸的重要機制。

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