【淋巴瘤微課】腫瘤微環境中MCL細胞對T細胞健康代謝和效應功能的...

各位同道，大家好，歡迎觀看淋巴瘤微課。我是來自浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科淋巴瘤中心的俞文娟醫生。

今天與大家分享今年ASH會議上報告的，關於腫瘤微環境（TME）中套細胞淋巴瘤（MCL）細胞對T細胞健康代謝和效應功能的損害（Poster 1114）的研究內容。

研究背景

MCL是一種侵襲性、不可治癒的B細胞淋巴瘤。BTK抑制劑、BCL-2抑制劑等新型靶向藥物的出現，使MCL的治療取得了重大進展，但接受靶向藥物治療的MCL患者仍會出現疾病進展或復發。以免疫檢查點抑制劑和CAR-T療法為代表的免疫療法，為MCL的治療帶來了新希望，但MCL患者對免疫療法的反應存在異質性，部分患者可能治療失敗。

TME通過誘導免疫檢查點和免疫抑制信號通路或創造抗腫瘤免疫的代謝屏障（如效應T細胞代謝障礙）而發揮重要作用。腫瘤細胞和間質細胞表達抑制性受體（如PD-L1），同時上調效應T細胞和CAR-T細胞上的免疫檢查點受體，進而發送負向信號通路導致T細胞衰竭，再加上營養供給有限、免疫抑制以及代謝受損也會引起T細胞功能異常，最終導致免疫逃逸。而CAR-T細胞治療的難點就在於如何應對免疫逃逸。

研究方法與結果

該研究對包含微環境細胞群的MCL臨床樣本進行轉錄組學分析，發現了部分免疫功能相關的基因異常，如負責IFNG介導的抗腫瘤免疫功能的基因出現異常。對於CAR-T治療無反應患者的MCL樣本，採用抗CD3/CD28抗體刺激後發現，細胞擴增比例較正常人群樣本降低25%-75%，提示該部分人群存在T細胞功能受損。

將樣本中MCL細胞和非MCL部分（微環境）進行共培養，培養後表型分析發現，衰老分子（CTLA4、LAG3、PD-1）表達增加，激活標誌物（CD25、CD28、CD38、CD71）表達降低。另外，對MCL患者的T細胞進行細胞因子檢測發現，INF-γ和TNF-α的分子水平降低，提示T細胞對腫瘤細胞產生的細胞毒作用明顯減弱。

MCL細胞是通過調節抑制性的分子或免疫檢查點分子的表達來誘導T細胞衰竭的嗎？該研究對MCL患者的T細胞進行了葡萄糖攝取檢測，還對其線粒體體積變化和膜電位變化進行了檢測，發現MCL患者T細胞的葡萄糖攝取率（表徵T細胞激活程度）、線粒體體積和膜電位變化均有所降低，這表明MCL腫瘤微環境中T細胞線粒體的生物學性質和代謝健康性受到損傷。另外，該研究對MCL患者的細胞毒性T細胞（CTL）的細胞毒性進行了檢測，發現MCL患者的T細胞效應子功能明顯受損。

結論

研究結果表明，MCL通過上調免疫抑制信號通路，加強效應T細胞和免疫療法的代謝屏障，從而抑制免疫細胞功能。通過靶向MCL腫瘤微環境來提高T細胞代謝的健康程度，可能可以提高目前免疫療法的療效。後續對於T細胞代謝適應性相關的關鍵信號通路和靶點的研究探索，可能能夠推動更多新藥的開發。

該研究為進一步理解MCL的腫瘤微環境提供了重要信息，同時對免疫療法在MCL中的療效不佳做出了一定的解答，值得臨床工作者在相關領域進行深入探討。

這期淋巴瘤微課就到這裡，謝謝大家！

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CRC Number: MED-ONC-CN-1828 Approved date: 2020-11-25

參考文獻：

1. Yixin Yao, Yuxuan Che, et al. MCL Cells in Tumor Microenvironment Impair T-Cell Metabolic Fitness and Effector Function. 2020 ASH Abstract 1114.