學科前沿|清華大學生命學院江鵬課題組發文報導腫瘤細胞感知和調控天冬醯胺代謝的機制和功能

2020年4月9日，清華江鵬課題組在《Nature Communications》雜誌發表了題為「p53通過調控天冬醯胺-天冬氨酸穩態影響LKB1活性和腫瘤細胞存活」（p53-mediated control of aspartate-asparagine homeostasis dictates LKB1 activity and modulates cell survival）的研究論文。

為了應對不同的壓力刺激和滿足快速增殖的需求，腫瘤細胞經常改變其某些代謝途徑的活性或代謝物的水平;並且這些代謝的異常改變往往與遺傳背景的改變密切相關。江鵬課題組近期的一項研究發現，p53的缺失可導致腫瘤細胞內氨代謝發生重組，進而使得多胺的合成加速，促進腫瘤細胞的增殖（Li et al. Nature, 2019）。在本項研究工作中，研究人員發現，p53的缺失上調了天冬醯胺合成酶（ASNS）的表達，從而影響到小鼠血清中天冬醯胺得水平，以及腫瘤細胞內外環境中天冬醯胺和天冬氨酸的平衡狀態。天冬醯胺和天冬氨酸穩態的維持對腫瘤細胞的命運決定過程至關重要。高水平的天冬醯胺可維持腫瘤細胞的存活和增殖能力，而去除天冬醯胺會強烈抑制腫瘤細胞的增殖並導致細胞凋亡的發生。

為了弄清楚天冬醯胺和天冬氨酸穩態的改變如何影響到腫瘤細胞的命運決定過程，研究人員進行了體內、體外分子機制研究。研究發現，天冬醯胺和天冬氨酸的水平可被激酶LKB1所感知。天冬醯胺和天冬氨酸通過與LKB1直接結合而影響LKB1的激酶活性及下遊AMPK信號通路的信號傳遞。有趣的是，天冬醯胺與LKB1的結合會抑制LKB1的活性，而天冬氨酸在一定程度上可以增強LKB1的激酶活性。因此，腫瘤細胞通過調控天冬醯胺代謝控制LKB1-AMPK信號通路的活性，實現對腫瘤細胞存活和增殖的影響。值得一提的是，該項研究表明，抑制天冬醯胺的臨床一線藥物如ASNase可以嘗試用來治療p53缺陷或突變腫瘤。此外，在小鼠模型中，人們很早就注意到，儘管p53缺陷小鼠體內會發生各種各樣得腫瘤病變，但將近70%的p53缺陷小鼠卻死於淋巴腫瘤，而其中的原因一直是未解之謎。本項研究發現，p53的缺失可升高小鼠血清中天冬醯胺水平，並且後者具有促進淋巴腫瘤細胞的增殖和存活的功能；這一發現在一定程度上解釋了為何大部分p53缺陷小鼠易得淋巴瘤這一令人困惑的現象。 

p53是人類腫瘤中最易發生突變的基因，其抑制腫瘤的機制至今不明。經過多年的研究發現，p53的缺失可以引起不同代謝途徑的改變。但是，目前人們對p53調控代謝及其抑制腫瘤的機制的認知仍然非常有限，有待於繼續深入研究。隨著p53在代謝調控中的重要作用逐漸被揭示，可以推測，通過影響不同的代謝方式，p53的缺失和突變可以賦予腫瘤細胞應對各種不同的遺傳突變和代謝壓力，提高腫瘤細胞生存和增殖的能力。

清華大學生命學院2014級博士生鄧龍飛為第一作者。清華大學生命學院江鵬研究員為論文通訊作者，清華大學醫學院藍勳教授課題組對本研究給予了大力幫助。該項研究得到了國家自然科學基金委和CLS的經費支持。