生命學院胡穎課題組在腫瘤細胞調控氧化應激機制研究領域取得重要...

2020-11-30 哈爾濱工業大學新聞網

哈工大報訊（王計/文）我校生命科學與技術學院胡穎教授研究團隊在腫瘤細胞調控氧化應激的分子機制研究方面取得重要進展。研究成果於10月12日以長文（Article）的形式發表於腫瘤學頂級專業期刊《腫瘤細胞》（Cancer Cell）（Cell子刊，影響因子：27.407），論文題目為《iASPP作為一種抗氧化因子通過與Nrf2競爭結合Keap1的方式促進腫瘤細胞生長和耐藥》，文章通訊作者為胡穎，該團隊博士生葛文杰和趙坤明為共同第一作者，博士生王星文、碩士生李華一等完成了該項目的部分實驗內容，我校為第一通訊單位。

人類細胞不可避免地暴露於來自於外界（如UV）以及細胞內有氧代謝所產生的活性氧（reactive oxygen species, ROS），少量ROS是調控細胞正常生理活動的重要信號分子，高水平ROS則會作用於細胞內包括DNA在內的生物大分子，致其損傷，破壞其功能，成為腫瘤發生的重要推動力。研究表明，腫瘤內ROS的水平一般高於同一組織來源的正常對照。如果ROS不斷積累，一旦超過死亡閾值，則會導致細胞凋亡。放射治療以及很多化療藥物均可通過促進ROS過度累積的方式發揮其殺傷腫瘤細胞的作用，而腫瘤細胞一旦啟動抑制ROS過度積累的機制，則導致耐藥。可見，細胞內ROS水平對細胞命運具有決定性作用，明確ROS的分子調控機制對揭示腫瘤的發生機制和腫瘤的耐藥機制都具有重要意義，是生物學研究領域的熱點問題。

胡穎團隊首次發現iASPP (Inhibitor of Apoptosis Stimulating Protein of P53)蛋白具有抑制ROS的重要功能。研究表明利用多種分子生物學手段提高或者抑制細胞內iASPP的表達水平總伴有ROS水平的改變，並且這種改變在多種腫瘤細胞中普遍存在。值得關注的是，雖然目前對iASPP功能的研究主要集中於其對核轉錄因子p53的調控作用，該研究則顯示iASPP主要在細胞質而非細胞核中以p53非依賴的方式發揮對ROS的調控。

經過大量探索性工作，該團隊最終發現iASPP抑制ROS的功能主要通過調控抗氧化核心因子Nrf2實現，iASPP和Nrf2的表達在腎癌患者組織標本內呈現一定的正相關性，進一步利用小鼠荷瘤模型研究證實瘤內iASPP表達被抑制，Nrf2表達水平和轉錄活性也相應降低，提示iASPP可能是腫瘤細胞調控Nrf2抗氧化的重要機制。該團隊對iASPP調控Nrf2的分子機製作了進一步的探究，結果發現iASPP是通過位於其N-端的DLT胺基酸序列（基序）與Nrf2競爭性結合Nrf2的主要抑制因子Keap1，進而提高Nrf2蛋白穩定性，促進Nrf2的核轉位，以及Nrf2對其下遊抗氧化靶基因（如NQO1、HMOX1、FTH1）的轉錄激活，來發揮抑制ROS的作用。這是一種全新的分子機制，因為位於Nrf2的DLG是目前已知的可結合位於Keap1的DGR的唯一基序，本研究則提出DLT可與DLG競爭性結合DGR，這為Keap1/Nrf2調控因子的發掘以及抗氧化分子機制的明確提供了新的線索。

該團隊以腎癌為模型對iASPP/Nrf2/ROS在腫瘤治療中的重要性進行了進一步的研究。ROS對化療敏感性具有重要的調控作用，而腎癌不同於其他腫瘤，具有對大多數化療藥物的天然耐藥特性，這是造成腎癌患者不良預後的重要因素之一，腎癌的耐藥機制是一直困擾腫瘤領域的重要問題。而該團隊進行的體外和小鼠荷瘤實驗均表明iASPP/Nrf2/ROS通路是腎癌對廣泛應用於臨床的化療藥物5-FU耐受的關鍵因素，這一結果為以腎癌為代表的高耐藥腫瘤的臨床治療新策略的開發提供重要的思路。

胡穎2009年於英國倫敦大學學院（University College London）取得腫瘤學博士學位，隨後在牛津大學Ludwig腫瘤研究所工作, 於2012年作為優秀海外人才引進我校工作。回國後，她先後主持完成了多項國家級、省部級研究項目，在《美國國家科學院院刊》（PNAS）《國際腫瘤學雜誌》（International Journal of Cancer）《細胞死亡和疾病》（Cell Death and Disease）等高水平SCI雜誌上發表多篇研究論文。

連結：http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30412-9


相關焦點

  • 學科前沿|清華大學生命學院江鵬課題組發文報導腫瘤細胞感知和調控天冬醯胺代謝的機制和功能
    2020年4月9日，清華江鵬課題組在《Nature Communications》雜誌發表了題為「p53通過調控天冬醯胺-天冬氨酸穩態影響LKB1活性和腫瘤細胞存活」（p53-mediated control of aspartate-asparagine homeostasis dictates LKB1 activity and modulates cell survival）的研究論文
  • 高絲氨酸內脂抗腫瘤機制研究取得進展
    近期，中國科學院合肥物質科學研究院技術生物與農業工程研究所趙國平、許安課題組在高絲氨酸內脂誘導活體細胞的凋亡及其抗腫瘤機制方面取得進展。研究發現高絲氨酸內酯（C12）在活體水平時，通過誘導線粒體依賴的氧化應激，以及激活DNA損傷和p38/JNK MAPK信號，發揮促凋亡和抗腫瘤作用。
  • 我校自動化學院宋永端教授團隊和生命科學學院林正紅教授團隊分別取得研究領域重要突破
    宋永端教授團隊在控制學科相關領域取得重要突破自動化學院宋永端教授團隊通過與國際著名控制專家密西根州立大學的Hassan Khalil 教授團隊深入合作，成功破解了非線性非最小相位系統輸出調節控制難題。同時，研究團隊將該控制理論及算法成功應用到「平移振蕩器旋轉執行器」實際系統中，取得了滿意的效果。該項成果標誌著重慶大學自動化學院在控制科學與控制工程相關領域的研究進入了世界前列。
  • 生命學院時松海和史航課題組在中心體調控大腦皮層發育機制研究中...
    生命學院時松海和史航課題組在中心體調控大腦皮層發育機制研究中取得重要進展清華新聞網3月26日電 3月25日，清華大學生命科學學院、IDG-麥戈文腦科學研究院時松海教授和結構生物學高精尖創新中心史航研究員課題組在《自然》（Nature）雜誌在線發表了題為「中心體的錨定調控神經前體細胞特性和大腦皮層的形成」（Centrosome
  • 四川大學黃燦華團隊 | 從非編碼RNA與氧化應激相互調控的角度重新審視腫瘤特徵 | Molecular Biomedicine
    持續的氧化應激（Oxidative stress）是腫瘤的顯著特徵之一，貫穿腫瘤發展的全過程[3]。一定程度的氧化應激可賦予腫瘤細胞持續增殖和侵襲的表型，進而促進腫瘤的發生發展。而過度的氧化應激可造成細胞內各種大分子及細胞器的損傷，發揮細胞毒性的作用。因此，明確氧化應激在腫瘤發生發展各階段的作用，有助於更好的服務於腫瘤治療。
  • 蛋白質修飾與腫瘤研究
    除了一些傳統的磷酸化和泛素化，硝基化、乙醯化、SUMO化引發關注外，還有一些修飾策略，如PEG化修飾、脂質體化、糖基化，這些複雜的調控作用在眾多慢性疾病（退行性疾病、代謝性疾病、腫瘤、心血管、內分泌等）以及一些炎症等中都起到關鍵調控作用。通過對蛋白質修飾的調控和反調控可能給眾多臨床疾病的診斷和治療帶來契機。生物谷整理了一些蛋白質修飾在癌症方面的研究。
  • 清華大學課題組在中心體調控大腦皮層發育機制研究中取得重要進展
    3月25日，清華大學生命科學學院、IDG-麥戈文腦科學研究院時松海教授和結構生物學高精尖創新中心史航研究員課題組在《自然》(Nature)雜誌在線發表了題為「中心體的錨定調控神經前體細胞特性和大腦皮層的形成」(Centrosome anchoring regulates progenitor properties and cortical
  • 近期細胞自噬領域重要研究進展一覽
    本文中，小編整理了近期細胞自噬領域的重要研究成果，分享給大家！【2】Diabetes：IL-6可通過自噬和抗氧化應答保護β細胞doi：10.2337/db17-1280眾所周知，細胞在耗氧代謝過程中會產生一系列活性氧簇（ROS），而ROS能夠通過細胞的氧化應激反應誘導細胞凋亡甚至導致細胞壞死。之前研究表明活性氧簇（ROS）的產生也是糖尿病中導致β細胞功能失調的關鍵因素。
  • ...學院張嘉寧教授團隊在O-GlcNAc糖基化生物學功能研究中取得重要...
    大工生命科學與藥學學院張嘉寧教授團隊在O-GlcNAc糖基化生物學功能研究中取得重要進展 2020-11-25 15:00 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
  • 西安交大科研人員在腫瘤細胞DNA編程計算分析領域取得重要進展
    進行DNA計算生成多位的二進位編碼，實現了活細胞中多種非編碼調控RNA與端粒酶等腫瘤標誌物的智能化分析。5月21日記者獲悉，西安交大科研人員在腫瘤細胞DNA編程計算分析領域取得重要進展，相關科研成果登上國際化學領域權威期刊。腫瘤的發生、發展等進程是涉及多水平的複雜分子事件，與多種RNA、蛋白的異常表達密切相關。 同時，獲取多元組分的準確信息，並探究其潛在關聯對理解細胞功能、解析致病機制具有重要意義。
  • 生命學院李磊課題組在細胞壁miRNA功能研究中取得進展
    2020年1月11日，北京大學生命科學學院李磊研究員課題組在The Plant Cell雜誌在線發表了題為「MicroRNA775 Regulates Intrinsic Leaf Size and Reduces Cell Wall Pectin Levels by Targeting a Galactosyltransferase Gene in Arabidopsis
  • 研究發現調控細胞生死轉換的重要分子機制
    該研究揭示了重要激酶蛋白RIPK1通過K376位點的泛素化修飾，調控細胞生存與死亡命運轉換的關鍵分子機制，為相關疾病的治療提供了新的思路。細胞死亡是多細胞生物體維持自身穩態與正常發育的基本生命活動，人類多數疾病從根本上說歸因於細胞死亡異常（過多或過少）。
  • 程金科課題組發現腫瘤免疫抑制重要調控因子
    中新網上海新聞6月19日電 記者19日獲悉，上海交通大學基礎醫學院程金科課題組在腫瘤研究領域知名期刊
  • Cancer Dis:結直腸腫瘤藉助NUAK1避免氧化應激損傷
    2018年4月14日 訊 /生物谷BIOON/ --利用氧化應激進行癌症治療最近逐漸成為一種可能的治療策略，而抗氧化防禦也是癌細胞抵抗化療和放療的重要機制。靶向抑制癌細胞的抗氧化防禦機制能夠提高癌症治療結果，但到目前為止對癌症細胞抗氧化應激防禦機制的了解仍然不是特別充分。
  • 華中農大在DNA複製調控研究領域獲重要進展
    本報訊 微生物的DNA複製調控研究一直是當代生命科學最受關注的前沿領域之一。近日，華中農業大學生命科學技術學院教授何正國帶領的課題組在DNA複製和細胞周期調控研究領域取得重要進展。
  • ...課題組在《自然》發表文章報導腫瘤氨代謝異常的分子機制及功能
    生命學院江鵬課題組在《自然》發表文章報導腫瘤氨代謝異常的分子機制及功能清華新聞網3月8日電 美國東部時間3月6日，清華大學生命學院江鵬課題組在《自然》（Nature）雜誌上發表了題為《p53通過尿素循環調控氨代謝進而控制腫瘤細胞多胺合成》（p53 regulation of ammonia metabolism through
  • 清華楊雪瑞課題組提出系統鑑定編碼RNA的翻譯組研究新方法
    這是楊雪瑞課題組在翻譯組學研究領域的第二套信息挖掘方法。Ribosome profiling技術有兩個不同的應用方向：翻譯速率的定量比較與翻譯事件的系統鑑定。此前，楊雪瑞課題組開發了ribosome profiling數據分析工具Xtail，用於基因翻譯速率的定量比較，文章發表於Nature Communications。
  • 研究揭示去泛素化酶OTUB1調控PD-L1穩定性和腫瘤免疫逃逸的機制
    該研究發現去泛素化酶OTUB1通過調控免疫檢查點蛋白PD-L1的泛素化修飾來抑制PD-L1在內質網的降解，揭示了OTUB1-PD-L1信號途徑在調節腫瘤細胞免疫逃逸中的關鍵作用，表明特異性抑制OTUB1的活性和功能可能成為腫瘤免疫治療的潛在靶標。程序性死亡配體1（PD-L1）和受體分子PD-1是免疫檢查點阻斷治療中的重要靶點。
  • 基礎醫學院程金科課題組發現腫瘤免疫抑制重要調控因子
    近日，上海交通大學基礎醫學院程金科課題組在腫瘤研究領域知名期刊《腫瘤研究》（Cancer Research，影響因子9.13分）上發表了題為《SUMO特異性蛋白酶1對髓系來源抑制性細胞（MDSC）發育及功能的重要性》（SUMO-Specific Protease 1 Is Critical for Myeloid-Derived Suppressor
  • DNA修復與腫瘤調控機制研究取得新進展
    在國家重點研發計劃「蛋白質機器與生命過程調控」重點專項「重要病原菌感染與致病過程中蛋白質機器的功能機制」 項目支持下，同濟大學的戈寶學團隊和毛志勇團隊合作，發現了DNA修復與腫瘤調控新機制。