AMPK是調節生物能量代謝的核心分子之一，是治療代謝疾病的重要靶點。AMPK感知細胞代謝狀況，葡萄糖、ATP等缺乏引起AMPK激活1，促進細胞中能量的產生，並抑制各種消耗能量的生理過程，從而維持細胞的代謝穩態。但是人們對於抑制AMPK活性的負調節機制卻知之甚少，缺乏對於AMPK信號通路調控方式的全面認識。研究能量過剩如何抑制AMPK信號通路，不僅能夠幫助我們全面了解AMPK信號通路的調控，而且對於探尋肥胖、2型糖尿病等代謝疾病的分子機制和治療策略具有重要意義。
2021年1月4日，未來技術學院肖瑞平課題組在Molecular Cell雜誌在線發表了題為「Negative Regulation of AMPK Signaling by High Glucose via E3 Ubiquitin Ligase MG53」的文章，報導了高糖抑制AMPK活性的調節機制，為能量過剩引起的代謝紊亂，特別是骨骼肌的代謝失調提供了新的理論。
該研究發現高糖對於AMPK的催化亞基AMPKa的蛋白水平和激酶活性具有雙重的抑制作用。首先，高糖刺激沒有造成ATP水平的升高，而是AMP/ATP以及ADP/ATP的比值有瞬時的升高，因此ATP不是高糖對AMPK信號產生抑制的原因。但是高糖促進了細胞中活性氧（ROS）的生成。升高的ROS激活AKT，使得AMPKa的第485/491位點的絲氨酸（在AMPKa1中是S485，在AMPKa2中是S491）被AKT磷酸化。而S485/491位點的磷酸化促進了AMPKa招募骨骼肌中高表達的E3泛素化連接酶MG53。肖瑞平課題組前期研究表明MG53在代謝症候群的病人和動物模型中表達水平增高，並幹擾胰島素信號通路2,3。在本項研究中，課題組進一步發現與AMPKa結合的MG53催化了AMPKa第470位點賴氨酸的泛素化，並導致AMPKa的泛素化依賴性降解，使得AMPKa蛋白水平降低。另外，ROS還引起AMPKa與其上遊激酶LKB1的解離，導致AMPKa第172位點蘇氨酸的磷酸化水平下降，造成AMPKa的活性降低。總之，這一工作揭示了高糖引起的ROS抑制AMPK的全新信號通路，以及該新通路對於維持骨骼肌細胞能量代謝穩態的重要作用。
高糖對於AMPK的負調控機制
北京大學未來技術學院分子醫學研究所博士研究生薑鵬、前沿交叉學科研究院生命科學聯合中心博士研究生任樂姣和支麗是該論文的共同第一作者，肖瑞平教授及胡新立副研究員擔任論文的共同通訊作者。該工作得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、北京市科委和北京市自然科學基金委的支持。
1. Lin, S. C. & Hardie, D. G. AMPK: Sensing Glucose as well as Cellular Energy Status. Cell metabolism 27, 299-313, doi:10.1016/j.cmet.2017.10.009 (2018).
2. Song, R. et al. Central role of E3 ubiquitin ligase MG53 in insulin resistance and metabolic disorders. Nature 494, 375-379, doi:10.1038/nature 11834 (2013).
3. Yi, J. S. et al. MG53-induced IRS-1 ubiquitination negatively regulates skeletal myogenesis and insulin signalling. Nature communications 4, 2354, doi:10.1038/ncomms3354 (2013).