在生物體內,細胞能通過感知營養物質,激活下遊一系列生物學反應,從而調節機體的物質與能量平衡。其中,AMPK是調節生物能量代謝的核心分子之一,也是治療代謝疾病的重要靶點。AMPK能感知細胞代謝狀況——在營養和能量水平較低的狀態下,AMPK被激活,從而抑制合成代謝、促進分解代謝,在促進ATP合成的同時抑制細胞的生長,最終維持細胞內能量穩態。
另一方面,對於抑制AMPK活性的負調節機制,我們卻知之甚少,也因此缺乏對於AMPK信號通路調控方式的全面認識。研究能量過剩如何抑制AMPK信號通路,不僅能夠幫助我們全面了解AMPK信號通路的調控,而且對於探尋肥胖、2型糖尿病等代謝疾病的分子機制和治療策略具有重要意義。
2021年1月4日,北京大學未來技術學院肖瑞平課題組在Cell子刊Molecular Cell雜誌在線發表了題為:Negative Regulation of AMPK Signaling by High Glucose via E3 Ubiquitin Ligase MG53的研究論文。
該研究揭示了高糖抑制AMPK活性的調節機制,為能量過剩引起的代謝紊亂,特別是高糖引起的骨骼肌代謝失調提供了新的理論。
該研究發現,高糖對於AMPK的催化亞基AMPKα的蛋白水平和激酶活性具有雙重的抑制作用。
首先,高糖刺激促進了細胞中活性氧(ROS)的生成。升高的ROS激活了AKT,使其磷酸化AMPKa的485/491號位的絲氨酸(在AMPKα1中是S485, 在AMPKα2中是S491)位點,而S485/491位點的磷酸化促進了AMPKα招募骨骼肌中高表達的E3泛素化連接酶MG53。
先前的研究表明,MG53在代謝症候群的病人和動物模型中表達水平增高,並參與胰島素信號通路的負調控過程。
在這項研究中,肖瑞平課題組發現與AMPKα結合的MG53催化了AMPKα的470賴氨酸位點的泛素化,並導致AMPKα的泛素化依賴性降解,使得AMPKα蛋白水平降低。另外,ROS還引起AMPKα與其上遊激酶LKB1的解離。LKB1通過磷酸化AMPKα的172蘇氨酸位點激活AMPK,減少與LKB1的相互作用使得T172的磷酸化水平下降,AMPKα的活性因此受到抑制。
圖1.高糖對於AMPK的負調控機制
北京大學未來技術學院分子醫學所博士研究生薑鵬、前沿交叉學科研究院生命科學聯合中心博士研究生任樂姣和支麗是該論文的共同第一作者,肖瑞平教授及胡新立副研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、北京市科委和北京市自然科學基金委的支持。
論文連結:
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.12.008