...北大肖瑞平團隊等發現異源二聚體(β2AR/5-HT2BR)介導的心臟保護

2021-01-08 澎湃新聞
【科技前沿】北大肖瑞平團隊等發現異源二聚體（β2AR/5-HT2BR）介導的心臟保護

2021-01-05 18:22 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務

近日，北京大學分子醫學研究所肖瑞平課題組等在 Circulation Research 雜誌發表了題為：Heterodimerization with 5-HT2BRIs Indispensable for β2AR-mediated Cardioprotection 的研究論文。報導了β2腎上腺素受體（β2AR）介導心臟保護的新機制。

該研究發現，β2AR與5-HT2BR（五羥色胺受體2B亞型）形成異源二聚體，激活β2-AR的Gi-Akt信號通路，產生心臟保護作用。合作研發的小分子新藥MNF能夠顯著促進β2AR與5-HT2BR的異源二聚化，為心臟保護提供新的候選藥物。

β2AR是一種經典的七次跨膜G蛋白偶聯受體（GPCR），肖瑞平教授數十年的研究揭示β2AR在心血管系統中發揮多重生理病理作用。特別是β2AR既能夠與Gs蛋白偶聯，又能夠與Gi蛋白偶聯，β2AR激動劑具有很強的保護心臟、避免心力衰竭的作用。

本研究利用小鼠在體心臟和培養的心肌細胞，發現MNF對阿黴素（Dox）、氧化應激和缺血/再灌等引起的心臟損傷具有明顯的保護作用。

其中Dox是一種臨床廣泛應用的廣譜抗癌藥，但也會引起嚴重的不可逆的心臟毒性，造成心肌病和心力衰竭。而MNF能很好地保護心臟不產生Dox相關的損傷。

機制上，MNF或另一種β2AR激動劑Zinterol可以通過與β2AR結合，進而顯著促進β2AR與5-HT2BR的異二聚化，而5-HT2BR和β2AR異二聚體的上調增強了β2AR刺激的Gi/Akt/eNOS信號和心臟保護作用，而5-HT2BR的敲低或藥理學抑制減弱了β2AR刺激的Gi信號和心臟保護作用。

MNF通過與β2AR結合，促進β2AR與5-HT2BR的異二聚化，進而增強了β2AR刺激的Gi-Akt-eNOS信號，從而對阿黴素（Dox）、氧化應激和缺血/再灌等引起的心臟損傷具有明顯的保護作用。

綜上所述，該工作不僅發現了β2AR介導心臟保護的新機制，即β2AR/5-HT2BR異源二聚體介導的Gi/Akt/eNOS信號的活化，而且為有效對抗癌症化療藥物的心臟毒副作用提供了新靶點和新策略。

北京大學分子醫學研究所肖瑞平教授課題組博士後宋穎為該論文第一作者，肖瑞平教授、張巖研究員、胡耀豪副教授為共同通訊作者。合作者包括北京大學生命科學學院李毓龍教授和華中科技大學生命科學與技術學院劉劍峰教授。該工作得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委、北京市科委和北京市自然科學基金委的支持。

論文連結：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.120.317011

本文轉載自公眾號」Bio生物世界「（ibioworld）

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原標題：《【科技前沿】北大肖瑞平團隊等發現異源二聚體（β2AR/5-HT2BR）介導的心臟保護》

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