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NK細胞全稱自然殺傷細胞（Natural Killer Cell），具有細胞毒性和免疫調節雙重功能。NK細胞源自骨髓造血幹細胞，通過識別自體MHC I分子的訓練後獲得區分「敵我」的能力。
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NK細胞的基礎生物學
NK細胞來源於CD34+共淋巴祖細胞。據估計，NK細胞的半衰期大約為7~10天，它佔人類外周血淋巴細胞總數的10-15%，也存在於脾臟、肝臟、肺、骨髓和淋巴結中，它們通過與DC細胞（樹突狀細胞）的相互作用發揮關鍵的免疫調節功能。NK細胞是第一組固有淋巴樣細胞的典型成員，聚集在一起，以獲得分泌IFN-γ的能力。終末分化的NK細胞缺乏B淋巴細胞（CD19-）和T淋巴細胞（CD3-）的表型標記，CD56是NK細胞特徵的標誌。
通常，它們被區別出來從其大小，以及含有穿孔素和顆粒酶的細胞質顆粒，這是NK細胞殺傷活性的重要效應。
NK細胞根據CD56的表達水平被進一步區分：dim和bright。CD56dim是一種完全成熟的NK細胞，佔外周血NK細胞的90%，主要起介導細胞毒性的作用；另一方面，CD56 Bright是一種不成熟的細胞因子產生的細胞。NK細胞缺乏基因重排抗原受體，但仍能識別和直接裂解異常細胞，無需事先致敏。這是通過在NK細胞表面表達的一組成熟而獨特的受體來實現的，這些受體通過與被感染和惡變的細胞上的配體相互作用而激活。雖然配體仍未完全表徵，但NK細胞受體的分類依據其作用：激活、抑制和混合功能。它們還表達細胞因子受體，包括IL-2R、IL-4R、IL-10R、IL-12R、IL-15R、IL-18R和IL-21R等，以及TGFβR。
下圖概述了NK細胞活動的主要受體。
激活受體，包括天然細胞毒性受體，由NKp30、44和46組成。NKp30識別帶B7-H6腫瘤抗原，NKp44結合病毒血凝素和血凝素神經氨酸酶以及其他腫瘤相關配體。NKp 46抑制小鼠轉移瘤生長。Fcγ-RIIIa（CD16）是另一種激活受體，可觸發ADCC（抗體依賴的細胞毒性）。
抑制性受體，包括CD161、CLRG1、PD1、TIM3、LAG 3、CD96和TIGIT。具有混合功能的NK細胞受體包括KTR（殺傷細胞Ig樣受體）和NKG2受體：KIR2DS、KIR2B4和KIR3DS與其他具有抑制作用的KIR不同。
同樣，NKG2A受體抑制NK活性，而NKG2D信號傳導激活信號，通過與腫瘤細胞上選擇性表達的特定應激誘導配體（MICA、MICB和病毒UL16結合蛋白）結合，啟動細胞毒活性。
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NK細胞抗腫瘤活性
NK細胞對腫瘤細胞具有天然的殺傷作用，也是IFN-γ、TNF-α、GM-CSF（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子）等細胞因子和趨化因子的主要來源。這些細胞因子參與其他淋巴細胞的招募和功能，例如增強抗原特異性T細胞反應，以及與DC細胞和中性粒細胞的調節交叉調節網絡。
NK細胞一旦遇到腫瘤細胞，就會釋放穿孔素和顆粒酶，分別穿透細胞質膜並觸發細胞凋亡。這些細胞被NK細胞認為是「非自我」，因為它們的MHC-I的減少/缺乏，而MHC-I在身體幾乎每一個健康細胞上都有表達。這種選擇性攻擊可以通過一種創造的「耐受性」過程來實現，即成熟的 NK 細胞識別正常細胞的MHC-I，並觸發一個抑制信號（通過免疫受體酪氨酸基抑制基）來阻止對這些『自我』細胞的酪氨酸激活信號。
當 NK 細胞遇到減少/缺乏MHC-I的異常細胞時，抑制受體不被激活，激活信號未被抑制，從而引發裂解攻擊。建立「自我」耐受性的原因是「NK許可」過程，即在NK細胞功能發育過程中，NK細胞上的抑制受體與其同源的MHCⅠ類配體配對，從而賦予對自身抗原的耐受性。
在耐受過程之外，抑制受體不僅對抗激活受體，而且通過自身識別抑制受體的發育，參與對成熟NK細胞識別自我的「教育」：在NK細胞成熟過程中，NK細胞隨機表達個體抑制性KIR基因，直到有一種不同的抑制受體組合識別出MHC-I 信號。
另一種針對腫瘤細胞的方法是通過CD16受體（FCγRIIIA）在NK細胞上表達。活化後，NK細胞能有效地識別與腫瘤細胞結合的IgG抗體的Fc部分，並通過ADCC溶解結合抗體的細胞。
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NK細胞：激活適應性免疫系統的橋梁
在細胞毒性反應的同時，NK細胞釋放的細胞因子和趨化因子進一步吸引其他NK細胞、DC細胞和各種T 細胞。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎細胞因子通過NK細胞FASL與腫瘤細胞Fas複合物的相互作用誘導腫瘤細胞壞死，從而誘導靶細胞凋亡。其他趨化因子（如CCl 3、CCl4、CCl5和CCl10）通過化學梯度將免疫效應細胞定向到腫瘤部位，而其他如IL-10和IL-6則在產生部位增強免疫活性。例如，通過釋放CCL 5、XCL 1和XCL 2，NK細胞促進DC細胞進入實體腫瘤。
同樣地，淋巴結中NK細胞的激活促進了IFN-γ的釋放，通過吸收額外的免疫效應細胞，包括抗原提呈細胞（巨噬細胞和DC細胞），誘導促炎性腫瘤微環境，最終驅動TH1免疫反應，動員T細胞進入淋巴結，並從CD8+T細胞分化為細胞毒性T淋巴細胞。最後，NK細胞通過攻擊未成熟的DC細胞和保留成熟的DC細胞，以保證免疫應答的質量。
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與NK細胞相關的腫瘤免疫逃逸的機制
NK細胞與MHC-I分子之間的關鍵相互作用是防止自身免疫破壞的重要機制，也是腫瘤細胞逃避免疫系統導致NK細胞失能的關鍵機制。對不同腫瘤類型的多項研究表明，當腫瘤內NKG2D激活的NK細胞相對於外周血中的比例較高時，對轉移有積極的預後價值和風險預測。
腫瘤細胞逃避NK細胞免疫監視的一種方法是，將NK細胞與KIR受體結合後識別為自身的MHCⅠ類分子表達。其他的腫瘤逃逸方式也被描述，包括通過PD-1與PD-L1的相互作用來抑制免疫反應，類似於T細胞抑制。
NK2GD配體、MICA和MICB從腫瘤細胞表面脫落是腫瘤逃逸的另一個主要機制，同樣，腫瘤細胞通過產生TGF-β和Kynurenine而進化出下調NK細胞NKG2D表達，也是一種策略。正是由於我們對這些逃逸機制的具體理解，我們才制定了以NK細胞為基礎的治療策略。
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腫瘤微環境和NK細胞抗腫瘤活性
腫瘤微環境（Tumor microenvironment ，TME）在腫瘤細胞逃避 NK 細胞免疫監視中起著重要作用。TME是一種破壞正常血液供應和血管生成的環境，並通過基質、代謝和免疫抑制等機制的激活而誘導低氧環境。這種低氧環境破壞了NK 細胞的多種功能，為腫瘤的擴張、生長和轉移創造了有利的環境。微環境可通過腫瘤源因子、自噬調節殺傷、調節癌細胞代謝和腫瘤衍生小泡，導致NK 細胞功能受損。
低氧是產生免疫抑制性TME的關鍵因素之一。低氧腫瘤細胞通過抑制NKG2D激活受體的表達和產生TGF-β而產生細胞因子。這些細胞因子通過抑制NKG2D激活受體的表達和分泌而產生細胞因子，包括Treg細胞的上調。通過產生HIF1-α，MDSCs分化為腫瘤相關巨噬細胞，表現出M2反應，並從癌細胞中切割Fas配體，導致NK細胞和CTL細胞功能受損。
除了創造一個免疫抑制環境外，低氧還會破壞 NK 細胞的功能和細胞毒性，增加 TME 中的乳酸和腺苷。乳酸通過破壞 NK 細胞功能pH值和腺苷升高導致抑制 IL-2 刺激的 NK 細胞釋放TNF-α ，並抑制NK 細胞的增殖和細胞毒性功能。免疫抑制腫瘤微環境在抑制 NK 細胞激活方面特別重要，如上所述。
然而，NK 細胞在實體腫瘤中的療效的一個挑戰是與其腫瘤部位趨性有關。趨化因子梯度的解除是阻止 NK細胞趨性到實體腫瘤部位的主要機制。
另一個挑戰是適當的歸巢和腫瘤浸潤與不良的病理性血管生成有關，血管生成是一個實質性的屏障適當的 NK 細胞傳遞和細胞向腫瘤部位的外滲，並介導免疫抑制。
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NK細胞和腫瘤幹細胞
腫瘤幹細胞（Cancer Stem Cells，CSCs）是腫瘤中能夠通過不對稱細胞分裂自我更新的少數細胞群，是腫瘤細胞異質性的基礎。
一般來說，CSCs缺乏統一的表面標記。然而，正是由於缺乏/下調MHC-I的表達，引起了研究者關於NK細胞在針對CSCs方面治療的興趣。這一觀點在結直腸癌和膠質母細胞瘤得到證實，在接受化療的患者檢測到CSCs的富集，隨後NK細胞有效地靶向CSCs。
NK 細胞的另一種非細胞毒性作用最近被描述為「分裂無力」，NK 細胞與 TME中的單核細胞和巨噬細胞相互作用，導致非能細胞不具有細胞毒性，而是分泌細胞因子，從而促進 CSCs 的分化，使它們對標準更加敏感。CSCs 對腫瘤增殖、復發和轉移的重要性他們對標準細胞毒性治療的耐藥性，靶向 CSCs 已成為腫瘤學的一個興趣領域，為發展新的治療方式開闢新的機會。
從中國科學技術大學獲悉，該校科研人員研究發現腫瘤發展過程中一抑制性受體可使人體重要的免疫細胞——NK細胞消耗殆盡，為提升現有腫瘤免疫治療提供新路徑。
該研究成果18日在線發表在免疫學研究領域頂級學術期刊《Nature Immunology》上，揭示了腫瘤發展過程中抑制性受體TIGIT可導致NK細胞耗竭，並證明靶向抑制TIGIT，強化NK細胞的殺癌功能，從而實現對腫瘤的免疫治療。
T細胞和NK細胞是機體殺滅癌細胞的兩大利器。
中國科學技術大學田志剛教授等研究人員長期致力於尋找可導致NK細胞耗竭的抑制性受體，並驗證其可否作為腫瘤免疫治療的靶點。
科研人員通過長期努力，在百餘株雜交瘤中獲得了幾株靶向小鼠TIGIT的高親和力、阻斷型單克隆抗體，在體外試驗中證實其對TIGIT受配體結合的強效阻斷效應及其對NK細胞的功能提升作用；繼而在人和小鼠多種腫瘤模型中，均發現TIGIT並隨NK細胞的功能耗竭。
科研人員進一步發現TIGIT特異性缺失小鼠，不易發生NK細胞的功能耗竭，並因此阻滯腫瘤的發生發展。
以此為基礎，採用該TIGIT單克隆抗體治療成功的小鼠具有近乎終生的強效抗腫瘤免疫記憶，在無任何治療的情況下，對再次荷瘤具有強大的抵抗力。
據介紹，這對擴展了解抗癌免疫細胞的類別範圍、提升現有腫瘤免疫治療的療效均有重要意義。
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基於NK細胞的腫瘤治療臨床試驗
針對血液惡性腫瘤的NK治療臨床試驗正在進行中，包括白血病、多發骨髓瘤和骨髓異常增生性疾病。
目前看來，異體NK細胞在難治型或復發的急性髓系白血病的完全緩解率平均約為40%；Nina等2017年5月在著名的Br J Haematol雜誌發表了臍帶血源NK細胞聯合自體造血幹細胞移植治療33例多發性骨髓瘤Ⅱ期臨床研究結果，完全緩解和部分緩解率達79%，3年無進展生存率達52%。
實體瘤方面，黑色素瘤約一半以上瘤細胞表面呈現HLA 分子表達降低或缺失，容易受到來自NK 細胞的殺傷；結合化療治療復發轉移的乳腺癌患者，輸注異體NK細胞，獲得一定的臨床療效；異體NK治療晚期非小細胞肺癌患者具有安全性和有效性，非小細胞肺癌細胞表面MHCⅠ類分子A高表達者佔54%，ⅢA期這一類患者術後放化療聯合NK免疫治療，可以使實現100%3年存活率，5年存活率達到50%。
總之，同種異體NK細胞過繼治療不但對血液腫瘤有效，對實體瘤也有良好的療效。臨床數據表明輸注同種異體NK細胞同樣具有安全性，沒有任何毒副作用，同時能夠避免Car-T細胞帶來的細胞因子風暴、腫瘤溶解症候群等副作用。
總之，多項臨床試驗顯示體外擴增的同種異體NK細胞的腫瘤過繼療法安全、有效，具有良好的應用前景。
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