概述
人類自然殺傷細胞 (NK) 佔所有循環淋巴細胞的15%。NK細胞發現於20世紀70年代，主要與殺死感染的微生物和惡性轉化的同種異體和自體細胞有關。NK細胞表現出抗腫瘤細胞毒性，無需事先致敏和產生細胞因子以及調節各種免疫反應的趨化因子。最近的研究表明，自然殺傷細胞的實際作用不僅限於殺死惡性轉化和病毒感染的細胞，而且還直接或間接地影響適應性免疫系統的參與者，如樹突狀細胞和T細胞，擴展其功能域。此外，NK細胞亞群在其細胞毒性、細胞因子產生和歸巢能力方面表現出主要的功能差異。根據細胞表面CD56的密度，將NK細胞分為CD56bright和CD56dim兩者類型，它們具有不同的表型特徵。CD56bright NK細胞具有產生豐富細胞因子的能力，而CD56dim NK細胞具有更強的細胞毒性，表達更多的免疫球蛋白樣受體和FcγRIII（Fcγ受體III，又稱CD16）。
激活性受體和抑制性受體均在NK細胞表面表達，有助於NK細胞執行功能。MHC-I（主要組織相容性複合物Ⅰ類）抗原特異性的抑制性受體可密切調節NK細胞介導的細胞毒性和淋巴因子的產生。MHC-I特異性受體的抑制信號對於造血細胞避免NK細胞的破壞至關重要。這個概念被稱為「丟失自我」，最初是由 Ljunggren和Karre 提出的。這種MHC-I識別抑制性受體形成了NK細胞表面受體的三個家族，即KIRs（殺傷細胞免疫球蛋白樣受體）、LIRs（白細胞免疫球蛋白樣受體）和NKG2A（自然殺傷細胞2族A）。KIRs是免疫球蛋白超家族的成員，是識別經典人類白細胞抗原A、B和C（HLA-Ia類）的I型跨膜分子。LIRs又稱ILTs（免疫球蛋白樣轉錄物），形成第二組受體，除了HLA Ia類外，主要識別非經典HLA-G（Ib類）分子。LIRs與KIRs屬於同一個Ig超家族。NKG2A是NKG2族的一個成員，包括A、B、C、D、E、F和H，與CD94二聚形成NKG2A/CD94受體。它屬於受體的C型凝集素家族，識別非經典HLA-EⅠ類分子作為其配體。
NK細胞的殺傷作用不僅需要通過抑制性受體檢測轉化細胞上的MHC-I分子，還需要通過激活性受體激活NK細胞。自然細胞毒性受體（NCR）是一組自然殺傷細胞表面激活性受體，包括NKp46、NKp30和NKp44。這些受體以及NKG2D和DNAM-1（DNAX輔助分子-1）識別病毒感染或惡性轉化細胞表面表達的配體。一些共受體（2B4、NKp80、NTB-A和CD59）也被表達，它們只有與其他激活性受體結合才能發揮作用。CD16（或FcγRIII）也是一種激活性受體，主要由CD56dim NK細胞亞群表達，對IgG包被靶細胞的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）至關重要。
腫瘤通過建立免疫抑制腫瘤微環境來逃避免疫系統。涉及NK細胞的免疫逃避包括幾個機制。腫瘤細胞或腫瘤微環境的其他組分如轉化生長因子-β（TGF-β）、IL-6、IL-10、色氨酸分解代謝產物、前列腺素E2（PGE2）、dickkopf相關蛋白2（DKK2）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）、可溶性HLA-G、可溶性NKG2D配體。據報導，半乳糖-3（NKp30可溶性抑制性受體）可降低NK細胞的活化、細胞毒性、IFNγ的產生及其激活性受體的表達和激活。此外，腫瘤細胞還發現激活性受體的配體脫落和抑制性受體配體的上調。因此，人們開發了多種策略來恢復NK細胞的功能，包括過繼細胞轉移、細胞因子治療、靶向激活、抑制性受體和腫瘤微環境的單克隆抗體。腫瘤利用NK細胞抑制性受體進行免疫逃避就是這樣一種機制，稱為免疫檢查點抑制，並已被證明是最有效和最受歡迎的治療靶點。
KIRs
KIR家族（也被稱為CD158）是一類具多樣性和多態性的NK細胞受體亞型，包含抑制性和激活性KIRs，每個受體識別特定的HLAⅠ類同系物（HLA-a、-B或-C）作為配體。抑制性KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3識別HLA-C作為它們的配體，而HLA-B和HLA-A作為其他KIRs的配體，包括抑制性KIR3DL1和KIR3DL2。除了NK細胞外，T細胞亞群和NKT細胞（不變自然殺傷性T細胞）也表達KIR。作為KIRs和KIRs配體的MHC-I分子（HLA-A、-B和-C）本身表現出廣泛的自然多態性。KIR等位基因組合的多樣性（染色體19q13，14上共有17個KIR基因），每個基因內的多態性，以及每個表達KIR的NK細胞，使得這個複雜的KIR序列能夠識別MHC-I表達的微小變化。
IPH2101和lirilumab（IPH2102/BMS-986015）是針對KIR2DL1/2/3 NK細胞抑制受體的IgG4單克隆抗體，目前正在臨床評估和開發中，作為單一療法或與其他藥物聯合使用，包括分子靶向劑（來那度胺）、單克隆抗體（elotuzumab和rituximab）和免疫檢查點阻斷劑（ipilimumab和nivolumab）。IPH2101可用於各種血液學（AML、CLL、NHL）或實體惡性腫瘤（乳腺癌和卵巢癌）的臨床評估。據報導，高達10mg/kg的IPH2101仍然具有良好的耐受性。到目前為止，IPH2101作為單一療法在多發性骨髓瘤（MM）患者的臨床應用中還沒有取得令人滿意的效果。
在RRMM中，IPH2101作為單藥治療的劑量遞增I期試驗，其主要目的是評估最大劑量耐受性和限制性毒性，報告了可接受的安全性和耐受性，但沒有任何自身免疫的證據。然而，根據國際骨髓瘤工作組（IMWG）標準，只有11例（34%）的患者獲得了疾病穩定的最佳反應。結果表明，在MM患者中輸注IPH2101可降低NK細胞表面KIR2D受體的表達和NK細胞的反應性。臨床前證據表明，來那度胺與IPH2101聯用可增強NK細胞的功能，並上調NK細胞表面受體的配體，顯示了對來那度胺耐藥腫瘤的體內排斥作用。IPH2101和來那度胺作為MM患者的「雙重免疫療法」已經被報導達到了24個月的中位無進展生存率，5個具有可接受毒性的客觀響應（5個嚴重不良事件），並且沒有自身免疫。總的來說，儘管IPH2101不能作為單一的藥物，但這種組合仍有希望對MM患者進行進一步的臨床評估。
lirilumab的II期試驗因未能達到為MM患者設定的客觀療效標準（M蛋白下降50%）而終止，總共9名入選患者中，僅有1名（11%）和6名（66%）達到最低反應和疾病穩定。然而，lirilumab增強了elotuzumab介導的細胞殺傷作用，並在KIR2DL3轉基因和RAG缺陷小鼠中顯示出增強抗腫瘤效果的協同作用。Sola等人也報導了lirilumab在體外增強了elotuzumab介導的ADCC作用以及lirilumab介導的有效的elotuzumab抗MM活性的體內協同作用，為MM患者的臨床評估奠定了基礎。目前正在進行一項I期（NCT2252263）研究，評估elotuzumab和lirilumab聯合治療多發性骨髓瘤患者的安全性。
體內IPH2101阻斷KIR可提高存活率，臨床前證據也表明對AML細胞（急性髓系白血病）有效。AML患者的臨床療效相對較好，平均PFS為7.7個月，RFS為10.8個月，OS為12.7個月。這些臨床結果隨著劑量的增加而改善，但程度不顯著。與之前的0.3mg/kg劑量相比，只有在1-3mg/kg劑量下OS顯著增加（27.9個月vs.11.8個月，p<0.034）。安全性和耐受性是可以接受的，不良事件均為輕微和短暫的。這項研究的延伸揭示了lirilumab作為老年患者維持治療的作用，通過反覆給藥延長生存期和獲得令人滿意的安全性。然而，effiki試驗的結果顯示lirilumab與安慰劑組之間沒有顯著差異，這使得人們對lirilumab作為一種單一的藥物產生了懷疑。lirilumab聯合全劑量氮胞苷對重度預治療/復發的AML患者具有良好的耐受性。最近的一項研究報告了lirilumab作為單藥或聯合阿扎胞苷治療骨髓增生異常症候群（MDS）患者的有效性和耐受性。在人類模型中，與抗淋巴瘤治療的細胞系模型相比，lirilumab和rituximab聯合給藥相對於rituximab單藥顯示出NK細胞毒性增加。在KIR轉基因和同基因小鼠淋巴瘤模型中，這種組合在體外和體內都顯示了NK細胞介導的細胞毒性增強，並依賴於rituximab。這些結果為臨床評估抗KIR和抗CD20單抗的聯合治療提供了支持。
最近，這組抗KIR抗體的第三個成員IPH4102，一種人源化抗KIR3DL2單克隆抗體，已經進入臨床評估階段。IPH4102，也稱為Lacutamab，在復發/難治性皮膚T細胞淋巴瘤的I期臨床評估中耐受性良好，最常見的不良反應包括水腫、疲勞和淋巴細胞減少。臨床活性也令人鼓舞，44例患者中有16例（36%）獲得了總體療效。復發/難治性皮膚T細胞淋巴瘤伴Sézary症候群的患者表現出更好的臨床反應（43%）。一項II期臨床試驗（NCT03902184）正在研究IPH4102作為單一藥物或聯合化療治療T細胞淋巴瘤。
LIRs（ILTs）
白細胞免疫球蛋白樣受體（LIR）或免疫球蛋白樣轉錄物（ILT）與KIR一樣，屬於Ig超家族，由激活性受體和抑制性受體組成。在總共11個LIR成員中鑑定出5個抑制受體（LIRB1-5）。許多免疫細胞（NK、T、B和包括巨噬細胞和樹突狀細胞在內的髓系細胞）不同程度地表達這些受體。其中，LIRB1（ILT2）和LIRB2（ILT4）除了其它配體外，還識別HAL-G作為它們的主要配體，從而導致免疫原性耐受。ILT2在自然殺傷細胞（正常NK細胞的36±18%）、T細胞、B細胞、單核細胞、樹突狀細胞亞群和髓源性抑制細胞（MDSCs）上表達，而ILT4主要在髓系細胞上表達。因此，ILT2和HLA-G相互作用可以抑制NK、T和B細胞的免疫功能，從而作為一個免疫治療靶點。
各種原發性腫瘤和轉移性惡性腫瘤都表達HLA-G，它也被認為是各種癌症進展和預後的指標。它的表達與各種癌症中NK功能的降低有關，如肝細胞癌（HCC）、卵巢癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、膠質瘤和腎細胞癌（RCC）。此外，膜表面表達的HLA-G或可溶性HLA-G與ILT2的相互作用已證明抑制NK功能，包括細胞毒性、細胞因子產生和趨化因子分泌。蛻膜NK細胞的細胞溶解作用可以被HLA-G表達的靶細胞所抵抗。HLA-G的表達保護靶細胞免受外周血和NK細胞系中NK細胞毒性的影響。ILT2與HLA-G相互作用也抑制了靶細胞誘導的NK細胞產生極化IFN-γ。可溶性HLA-G（sHLA-G）對NK細胞（CD56bright和CD56dim）的趨化性、細胞因子和趨化因子的分泌有不同程度的調節作用。sHLA-G上調了CD56bright和CD56dimNK細胞CCL2的分泌，以及外周血CD56dim NK細胞CCL2、CCL8和CXCL2-CXCL3的分泌。HLA-G1/ILT2相互作用也通過抑制NK細胞毒性來減輕MICA/NKG2D的激活。
在胃癌中，HLA-G/ILT2相互作用可抑制浸潤性NK細胞增殖和細胞毒性。然而，HLA-G在B細胞惡性腫瘤中有表達，由於B細胞惡性腫瘤也同時表達ILT2表面受體，因此反而抑制了惡性B細胞的增殖，而ILT2表面受體在實體瘤細胞中不表達。這可能是LIR-1阻斷劑未能增強NK細胞對MM細胞的細胞毒性的原因。然而，LIR-1和NKG2A的雙重阻斷能夠增加KIR陰性NK細胞的細胞毒性。這些發現提示HLA-G-ILT2相互作用起著雙重作用：經典的抑制檢查點在實體惡性腫瘤中的作用，以及由於ILT2在血液惡性腫瘤細胞上的表達而導致疾病進展的反作用。因此，用抗體阻斷這個檢查點可以被認為是實體癌的潛在靶點。需要進一步的研究來證實它在血液學癌症中的作用。來那度胺也顯示了慢性淋巴細胞白血病（CLL）中NK細胞和白血病細胞的免疫調節作用。ILT2在CLL中的表達在NK細胞上增加，而在白血病細胞中表達降低。來那度胺的免疫調節作用增加白血病細胞ILT2的表達，並部分恢復其配體（HLA-E）的表達。此外，NK細胞活化和增殖也增加。ILT2阻斷進一步增強NK細胞的活化和增殖。
NGK2A和CD94
NKG2A（也稱為CD159）和CD94是C型凝集素家族的異二聚體抑制性受體，它識別非經典MHC-I分子HLA-E作為配體。CD94-NKG2A及其HLA-E配體呈非多態性。HLA-E*0101和HLA-E*0103是全球人群中僅有的兩個HLA-E等位基因。外周血中近50%的NK細胞表達CD94/NKG2A，主要是那些不表達抑制性KIR的NK細胞。CD94/NKG2A與其他不同特異性的抑制性受體也存在共表達。此外，γδ和cd8+T細胞也表達CD94/NKG2A。NKG2A和CD94與正常細胞上表達的HLA-E反應可抑制信號激活，從而避免對正常旁觀者細胞的破壞。
腫瘤細胞（血液學和實體瘤）為了避免NK細胞的殺傷，表現出HLA-E表達的上調。在各種癌症中，預後不良與HLA-E上調有關，包括結直腸癌、卵巢癌、婦科癌、肝癌、膠質母細胞瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、食管、胃、胰腺、結腸癌、腎臟、頭頸部、肺癌和黑色素瘤。用抗體阻斷CD94/NKG2A受體可作為一種治療策略。因此，天然製藥公司開發的抗CD94/NKG2A抗體（IPH2201 Monalizumab）已用於各種試驗。體外和體內研究結果表明人源化抗NKG2A抗體對血液惡性腫瘤的應用是安全有效的。在體外實驗中，monalizumab可改善慢性淋巴細胞白血病的NK細胞功能障礙。Monalizumab作為單藥治療婦科惡性腫瘤具有良好的耐受性（靜脈給藥或SC給藥可達10mg/kg），未報告DTLs或SAEs。這項正在進行的大量預處理隊列試驗顯示，41%的可評估患者（128人）病情穩定。
在免疫檢查點抑制劑領域，從單一療法向聯合治療方法的轉變正在興起，這主要是因為這些受體中的一些同時在一些先天性和適應性免疫細胞上大量表達，以及由於細胞間的相互作用和相互依賴性。Monalizumab正在與durvalumab、 cetuximab和ibrutinib聯合評估。各種表達HLA-E的實體癌具有浸潤性CD8+T、NK和NKG2A+免疫細胞。這些浸潤的NKG2A+NK細胞和CD8+T細胞在受體阻斷時表現出增強的NK和T細胞反應。已有報導PD-1與NKG2A在腫瘤浸潤性NK細胞和CD8+T細胞中共表達。在體外和體內用抗體阻斷NKG2A/HLA-E和PD-1/PD-L1通路均顯示出完全緩解率。初步數據顯示，monalizumab和durvalumab的聯合應用已顯示出臨床療效和可控制的毒性，且無DTLs，這是在大量預處理的轉移性微衛星結直腸癌患者中發現的。
體外研究發現，抗NKG2A抗體與其他腫瘤免疫療法具有協同效應。monalizumab聯合cetuximab對先前治療過、復發和/或轉移的頭頸部鱗狀細胞癌（SCC）的安全性和有效性進行了初步評估，結果顯示聯合用藥的ORR（客觀緩解率）為27.5%，5個月的中位PFS（無進展生存率）和10個月的中位總生存率（OS）。如果與以往研究中單用cetuximab療效的歷史記錄相比，這是一個令人鼓舞的結果（ORR12.6%，PFS 2.3 m，OS 5.6 m）。聯合治療的不良反應與單用cetuximab相似。最近的體內分析表明，NKG2A對CD8+T細胞的誘導會阻礙疫苗治療的效果，阻斷NKG2A受體可提高疫苗治療的療效。總的來說，阻斷NKG2A代表了一種令人興奮的治療方法，特別是，它與其他免疫腫瘤治療藥物的結合是前進的方向，並值得進一步的探索。
TIGIT和CD96
TIGIT（具有免疫球蛋白和ITIM域的T細胞免疫受體）是一種在NK和T細胞上表達的免疫抑制性受體，如活化的NK、T、mT（記憶T細胞）、fTh（濾泡輔助性T細胞）和調節性T細胞（Tregs）。與TIGIT相比，CD96是同一免疫球蛋白超家族的成員，具有類似的抑制作用，但與配體CD155的結合親和力較低。CD226是一種激活性受體，與TIGIT和CD96競爭結合CD155。CD155（主要）和CD112作為TIGIT和CD96結合的配體，以抑制T細胞和NK細胞介導的免疫。CD155是一種跨膜糖蛋白，又稱脊髓灰質炎病毒受體（PVR），最初被鑑定為脊髓灰質炎病毒進入受體。CD155是免疫球蛋白超家族的一員，也是連接蛋白樣分子家族的第五個成員，因此也被稱為necl-5。它在正常人體組織中幾乎不表達，但許多腫瘤細胞系和原發性惡性腫瘤高表達CD155。在CD155的功能中，通過其與抑制性受體TIGIT和CD96以及激活受體CD226的相互作用來進行免疫調節是特別令人感興趣的。各種癌症都表現出CD155的上調，相應的TIGIT和CD96的NK和T細胞表達上調，以通過誘導T細胞或NK細胞抑制來逃避抗腫瘤免疫。臨床前證據支持阻斷NK細胞介導的抗腫瘤免疫激活檢查點的想法，臨床轉化正處於初級階段。
NK、效應和記憶T細胞和調節性T細胞表達TIGIT。到目前為止，TIGIT阻斷主要是在血液腫瘤中得到評估，TIGIT阻斷多發性骨髓瘤主要與CD8+T細胞有關。多發性骨髓瘤細胞CD155配體上調，其免疫監視和治療依賴於NK和T細胞分泌的CD226。阻斷TIGIT阻止了幹細胞移植後骨髓瘤逃逸的T細胞衰竭機制。CD8+T細胞表面表達高水平TIGIT與多發性骨髓瘤進展相關，通過在小鼠和人類的多發性骨髓瘤中阻斷TIGHT，增強了對多發性骨髓瘤的免疫反應。在PD-1靶向藥物治療無效的情況下，抗TIGIT治療可作為單一治療或與其他治療藥物聯合治療多發性骨髓瘤患者，其臨床療效已在進行測試。
急性髓系白血病（AML）患者不良的臨床預後和CD8+T細胞衰竭與TIGIT相關。通過體外單獨阻斷TIGIT和PVR或PVRL2相互作用或結合BiTE雙抗AMG 330，T細胞顯著增強了AML細胞的溶解。同種異體移植後骨髓中TIGIT表達較高的患者，其II-IV級急性移植物抗宿主病（aGVHD）的發生率顯著降低（p=0.048），PFS縮短（p=0.024），OS縮短（p=0.046）。TIGIT的高表達也降低了同種異體移植後BM中NK細胞的數量，提示TIGIT可能在GVL效應和GVHD中起重要作用，從而控制同種異體移植後NK細胞的活性和增殖。基於這些觀察結果，提示TIGIT可能是異基因造血幹細胞移植後的預後預測因子，阻斷TIGIT可能是一種有效的免疫治療策略，可以增強AML患者異基因造血幹細胞移植後移植物對白血病的影響。Hodgkin和Reed-Sternberg（HRS）細胞或Tregs通過PD-1參與Th1、CD8+T細胞和NK細胞活性的抑制。在霍奇金淋巴瘤患者CD3+T細胞上觀察到PD-1和TIGIT的可變表達，提示TIGIT阻斷劑單獨或聯合其他藥物可能是一個潛在的治療靶點。然而，還需要進一步評估。由於PD-1或TIM-3由TIGIT陽性T細胞共同表達，靶向TIGIT可能是避免B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中T細胞耗竭的另一種機制。雖然HL和NHL在T細胞上表達TIGIT，但其在NK細胞上的表達及在這類患者中的相關治療應用至今尚未得到評價。
TIGIT固有表達抑制NK和CD8+T細胞功能，從而幫助腫瘤（結腸直腸癌）在體內生長。TIGIT與荷瘤小鼠和結腸癌患者的NK細胞耗竭有關，而這種耗竭通過其阻斷而恢復，從而激發了強大的抗腫瘤免疫。NK細胞的存在對於TIGIT和/或PD-L1阻斷或雙重阻斷這兩個檢查點的治療效果非常重要，因為NK細胞缺失與IFNy-或TNF-分泌TIL（CD8+）頻率較低和PD-1表達TIL（CD8+）頻率較高相關。NK細胞佔肝臟淋巴細胞的25-50%，這表明它們對肝臟免疫的重要性。此外，HCC患者的生存和預後與血液和腫瘤組織中的NK細胞數呈正相關。HCC患者的腫瘤進展與腫瘤浸潤性NK細胞功能紊亂有關，主要是CD11b-CD27-NK亞群。Sun等人發現衰竭的腫瘤浸潤性CD96+NK細胞，發現其表達與HCC患者不良臨床結局相關。當CD96-CD155相互作用或TGF-β1被阻斷時，NK細胞衰竭被逆轉。
近年來，檢查點抑制劑的聯合應用越來越受到重視，以達到協同效應。據報導，通過增強CD8+T細胞活化，PD-1和TIGIT雙重靶向的荷瘤小鼠的生存率得到了提高。Dixon等人報導，在MC38結腸癌模型中，TIGIT和PD-1雙重阻斷可產生協同抗腫瘤作用，導致腫瘤完全消退。在黑色素瘤患者中，TIGIT和PD-1雙重阻斷可協同增加腫瘤浸潤和腫瘤抗原特異性CD8+T細胞的增殖、脫顆粒和細胞因子分泌，顯示雙重阻斷的可能性。Hong等人提示PD-1和TIGIT也可以作為治療RCC的潛在靶點。在GBM患者中，這種雙重阻滯劑還可以提高抗腫瘤免疫力和生存率。雖然這些研究通過探索T細胞的作用來反映雙檢查點阻斷在各種癌症中的療效，但也有一些研究表明雙檢查點的療效也依賴於NK細胞。抗TIGIT加抗PD-L1阻斷劑可防止荷瘤小鼠和結腸癌患者的NK細胞衰竭。另一方面，抗CD96聯合阿黴素化療、抗CTLA-4或抗PD-1在三種不同的腫瘤模型中顯示出更有效的抑制腫瘤轉移。膀胱癌（BC）患者的衰竭NK細胞在外周和腫瘤中均顯示TIM-3和TIGIT的上調。事實上，TIGIT和CD96在各種癌症中NK細胞衰竭中的作用仍在研究中，還需要進一步的揭示，以確定其作為單藥治療或與其他檢查點聯合使用的潛力。
Siglec-7/9
唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素（Siglecs）是一種免疫調節性唾液酸結合受體，屬於I型凝集素家族。Siglecs在各種免疫細胞上表達，這些免疫細胞包括淋巴和髓系來源的免疫細胞，即中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、NK細胞、樹突狀細胞、肥大細胞以及B和T細胞。Siglecs在兩個性質上表現出多樣性：表達和對含唾液酸配體的特異性。這些Siglec大多是抑制性受體，如Siglec-2、Siglec-3、Siglec-5、Siglec-6、Siglec-7、Siglec-8、Siglec-9、Siglec-10和Siglec-11。在抑制性Siglec中，Siglec-7和Siglec-9被報導在人類NK細胞上表達。與經典NK細胞抑制受體NKG2A/CD94和KIRs類似，抑制性siglec在其胞內段C端也含有一個或多個ITIM和ITIM樣基序。連接後，ITIM被Src家族激酶磷酸化，招募並激活Src同源2（SH2）結構域的蛋白質，主要是酪氨酸磷酸酶SHP1和SHP2或細胞因子信號轉導3蛋白的抑制因子（SOCS3）。
唾液酸（一種九碳糖）的變化與癌症有關。除了異常的腫瘤細胞表面表達外，唾液酸的改變和唾液酸的含量或密度與腫瘤的發生和發展有關。這些包括高唾液酸化、異種唾液酸（攝取Neu5Gc）和唾液酸改變，包括唾液酸的C5羥基修飾（產生KDN）和唾液酸的O-乙醯化（特別是9-O-乙醯化）。高唾液酸化與一些癌症有關，如口腔癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌。KDN的變化與卵巢癌和頭頸部癌有關，而唾液酸的O-乙醯化在結直腸癌中有報導。
Siglec-唾液酸相互作用參與免疫耐受的調節，並可作為誘導抗腫瘤免疫的靶點。針對這些抑制檢查點抗體（抗Siglec-2；Inotuzumab ozogamicin和抗Siglec-3；Gemtuzumab ozogamicin）與細胞毒性劑結合的抗體偶聯藥物，已經在臨床測試了療效。人類NK細胞主要上調Siglec-7和Siglec-9。此外，在癌症中，外周NK細胞也上調Siglec-9，主要在cd56dimcd16+NK細胞上。Fab片段阻斷Siglec-7和Siglec-9可提高NK細胞體外抗腫瘤細胞（K562）的細胞毒性。在移植人NK細胞和人腫瘤細胞的免疫缺陷小鼠體內模型中，腫瘤細胞的殺傷是通過抑制NK細胞的唾液聚糖依賴性介導的。已開發的NK-92MI細胞系的Siglec-7陰性表型表明對白血病細胞具有高度和持續的細胞毒性。唾液酸酶治療後，乳腺、腦、結腸、肝臟或淋巴組織的各種重塑腫瘤株（Siglec-7豐富型腫瘤細胞系）對NK細胞殺傷的敏感性增加。唾液酸酶與靶向HER2抗體的體外融合增強了NK細胞對HER2+腫瘤細胞的殺傷作用。通過唾液酸酶切斷唾液酸配體，特別是Siglec-7和Siglec-9結合的配體，可以增強NK細胞介導的殺傷作用。這表明，這種抗體唾液酸酶結合物使腫瘤細胞的表面糖蛋白選擇性去唾液酸化可以使腫瘤更容易受到的ADCC的影響。
高親和力Siglec-9抗體通過阻斷唾液酸在腫瘤靶細胞上的表達而增強NK細胞的細胞毒性。這些針對Siglec-9的抗體也提高了NKG2A阻斷劑誘導的抗腫瘤反應。Siglec-9在非小細胞肺癌、卵巢癌和結直腸癌中對腫瘤浸潤的CD8+T細胞上調。黑色素瘤中的腫瘤內效應記憶CD8+T細胞亞群也顯示Siglec-9通過磷酸化SHP1參與上調和抑制。體外和體內靶向唾液酸聚糖-SAMP/Siglec通路可增強抗腫瘤免疫。其他抑制性受體如PD-1也由表達Siglec-9的T細胞共同表達，這提示了共同抑制的可能性。Siglec-9在不同類型的免疫細胞上表達，提示Siglec-9的多模式作用。這些數據支持了這樣一種觀點，即抗Siglec-7和抗Siglec-9阻斷抗體可以開發用於癌症免疫治療，並可與其他免疫檢查點抑制劑結合使用。
LAG-3
LAG-3（淋巴細胞活化基因-3）也是免疫球蛋白超家族受體的一員，具有抑制性。LAG-3被發現在活化的CD4+T細胞、CD8+T細胞和NK細胞表面上調。除了這些細胞外，Lag-3還表達在其他幾種免疫細胞上，包括TIL、調節性T細胞、iNKT細胞、B細胞和DC細胞。它識別MHCII類分子，與CD4分子結構相似，但與MHC-II分子結合的親和力大於CD4。LSECtin在肝臟和其他幾種腫瘤中表達，是DC-SIGN家族的一員，也被描述為表達LAG-3免疫細胞的潛在配體。LAG-3參與抑制T細胞效應器功能，並參與T細胞衰竭。它還促進調節性T細胞的抑制活性。阻斷LAG-3已被證明可以誘導T細胞功能的改善。Relatlimab是一種抗LAG-3單克隆抗體，目前正在進行的幾項臨床試驗中進行研究，無論是單獨使用還是與PD-1阻斷劑聯合應用，都可以用於各種癌症。LAG-3和PD-1在T細胞功能調節中顯示出協同作用，以促進腫瘤免疫逃逸。
儘管LAG-3在NK細胞上有表達，但其在NK細胞調控中的作用尚未得到充分證實。在小鼠模型中敲除LAG-3基因導致NK細胞不能殺死某些腫瘤靶點。然而，這種缺失對MHC I類錯配的細胞溶解活性沒有影響。另一方面，人類NK細胞卻表現出相反的結果。阻斷LAG-3通路的抗體不能誘導人NK細胞產生細胞毒性。可溶性LAG-3能與MHC-II分子結合，對人類NK細胞的殺傷能力也沒有影響。在HIV患者中，病毒控制與NK細胞上LAG-3的低表達以及其他抑制分子有關。Wiskott-Aldrich症候群蛋白（WASp）缺乏與癌症的高易感性相關，很可能是由於NK細胞和DC的抗癌能力受損所致。WASp敲除的NK細胞顯示出細胞衰竭和NK細胞記憶LAG-3表達增強相關。這似乎有一個明顯的關聯，然而，LAG-3對NK細胞功能的直接影響和潛在機制還需要進一步研究。與NK細胞相比，其對NKT（自然殺傷性T細胞）功能的調節已被廣泛報導。在慢性HIV患者中，iNKT細胞耗竭和IFN-γ產生減少與LAG-3表達升高有關。LAG-3信號通路通過阻斷S期細胞周期，下調活化的CD1d限制NKT細胞的增殖。
可溶性重組LAG-3-Ig融合蛋白Eftilagimod alpha（IMP321）已被用作免疫佐劑，用於預防各種感染和癌症。它也被應用於癌症的單一治療或聯合化療。在體外的短期試驗中，IMP321能夠在健康個體（60個捐贈者中的52個）誘導NK細胞產生細胞因子（IFN-γ和/或TNF-α），以及在較低程度上在21個未經治療的轉移性癌症患者體內誘導產生細胞因子。在轉移性腎癌患者中，IMP321在劑量遞增研究（P003）中，作為單藥治療誘導NK細胞活化。標準化療的IMP321與乳腺癌患者數月內NK細胞活化增強相關。因此，LAG-3具有激活T細胞和NK細胞的潛力。因此，它可以作為檢查點抑制的潛在靶點進行進一步的研究。此外，在最近對CIML NK細胞的研究中，CD56bright、CD16-和CD62L+NK細胞被鑑定為細胞因子誘導的記憶樣（CIML）NK細胞的優勢亞群，NKG2A的持續表達參與抑制HLA-E陽性靶細胞的殺傷。CIML-NK細胞亞群KIR+和NKG2C+表達LAG-3，表明CIML-NK細胞是雙重檢查點抑制的潛在靶點。
TIM-3
共抑制受體TIM-3（T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域3）識別galectin-9作為配體，在各種癌症和慢性感染中上調。此外，TIM-3可變IgV結構域也被報導與其他配體結合，如HMGB1（高遷移率組蛋白B1蛋白）、Ceacam-1（癌胚抗原細胞粘附分子1）和PtdSer（磷脂醯絲氨酸）。TIM-3的表達是多種多樣的，包括幾種類型的免疫細胞，包括CD4+T細胞、CD8+T細胞、調節性T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞和髓樣細胞。TIM-3與其配體的結合通過耗盡T細胞和NK細胞來誘導免疫耐受。這種途徑的上調與各種慢性感染和癌症中T和NK細胞的耗竭有關，使TIM-3成為T和NK細胞免疫的負調節因子。相應地，它的阻斷作用逆轉了T細胞或NK細胞功能障礙。TIM-3和PD-1的共表達參與介導了多種癌症和慢性病毒感染中CD8+T細胞衰竭。研究表明，TIM-3和/或PD-1阻斷可逆轉T細胞耗竭，並減緩腫瘤生長。針對TIM-3的抗體，如Sym023、Cobolimab、LY3321367、BGB-A425和MBG453，以及幾種抗PD-1/PD-L1抗體，正在進行臨床研究，以確定其對各種癌症的療效。
TIM-3在NK細胞上的表達有幾個方面的原因。它被認為是成熟、活化和預後的標誌物。與CD56+/CD3+NKT和CD56-/CD3+T細胞群相比，TIM-3在靜止CD56+/CD3+NK細胞群中高表達。健康成人血液中部分成熟CD56dimCD16+NK細胞亞群顯示TIM-3表達，而其在未成熟CD56brightCD16-NK細胞亞群中的表達不均一。此外，幾種細胞因子（IL-12、IL-15和IL-18）強烈誘導TIM-3的表達，主要是在未成熟的CD56bright NK細胞中。IL-12和IL-18誘導的NK細胞活化和IL-15誘導的成熟是TIM-3在這些細胞中表達的主要原因，識別出TIM-3在NK細胞中的表達作為活化和分化或兩者兼而有之的標記。TIM-3在外周NK細胞中的上調在一些癌症中被觀察到，即胃癌、肺腺癌、晚期黑色素瘤和膀胱癌，導致NK細胞衰竭。腫瘤生長的NK細胞中TIM-3水平的增加表明TIM-3的表達是一個預後的生物標誌物。GIST（胃腸道間質瘤）和膀胱癌患者的腫瘤浸潤性NK細胞也表達TIM-3。與TIM-3和PD-1在T細胞中的共表達相似，衰竭的腫瘤浸潤NK細胞在MHC-I缺陷腫瘤中也顯示出可檢測的共表達。然而，GIST患者在TIM-3+腫瘤浸潤性NK細胞中缺乏PD-1共表達。
CD200R
CD200R是另一種在T、B、NK和髓系細胞上表達的抑制性受體。它識別CD200作為其配體，除了在各種腫瘤上表達外，CD200還表達於各種正常組織，如中樞神經系統、視網膜、毛囊細胞、血管內皮細胞和胸腺細胞，以及活化的T、B和DC細胞。CD200被認為是腫瘤進展的標誌物，因為它在造血和非造血源的各種癌症上過度表達，如急性髓系白血病、多發性骨髓瘤、毛細胞白血病、B細胞慢性白血病、黑色素瘤、卵巢癌、直腸癌和膀胱癌，其表達與最差預後相關。此外，CD200的表達也可以誘導癌細胞。事實上，癌細胞表達CD200對CD200–CD200R信號抑制抗癌反應沒有影響。因此，CD200阻斷劑是一種潛在的治療選擇，不局限於治療表達CD200的腫瘤。抑制性CD200-CD200R通路通過調節巨噬細胞和DC細胞間接抑制T細胞的效應器功能。因此，阻斷CD200–CD200R的相互作用可以抑制腫瘤生長，這支持了拮抗性CD200或CD200R抗體作為癌症治療的一種選擇。Samalizumab（人源化抗CD200抗體）耐受性良好，CD4陽性T細胞和CD200陽性B-CLL呈劑量依賴性變化，Th1細胞因子反應中等。
對於NK細胞，有證據表明CD200–CD200R抑制途徑直接參與了NK細胞的抑制。在AML患者中，CD200的過度表達抑制了NK細胞的抗腫瘤反應，從而增加了這些患者復發的風險。AML患者的NK細胞亞群表達CD200R，提示CD200-CD200R相互作用抑制了NK細胞。此外，在CD200hi患者中，阻斷CD200的抗體可恢復NK細胞的活性。這些數據表明CD200-CD200R相互作用直接導致AML患者NK細胞的抑制。這是唯一直接表明表達CD200的靶細胞能夠抑制NK細胞的細胞毒性和IFNγ產生活性的研究。Liu等人在研究CD200+黑色素瘤生長和轉移限制中的CD200信號部分時發現，在CD200缺乏的轉移性腫瘤生長的肝臟中，NK細胞的數量顯著減少。然而，CD200缺乏如何影響肝臟局部NK反應仍有待解釋。這提示CD200-CD200R檢查點是血液學和實體瘤檢查點阻斷的一個很好的靶點。由於NK細胞與AML和多發性骨髓瘤中的其他檢查點受體（如KIR和NKG2A）相關，因此在這類患者中可以驗證聯合檢查點靶點。
CD47
CD47，也被稱為整合素相關蛋白（IAP），是免疫球蛋白超家族中廣泛表達的糖蛋白。其作為參與β3整合素介導的信號轉導的白細胞膜蛋白被首次發現。它是一種跨膜蛋白，除了整合素外，還與血小板反應蛋白-1（TSP-1）和信號調節蛋白α（SIRPα）相互作用。在CD47所執行的功能中，它與SIRPα和TSP-1的結合，確立了其作為一種抑制受體的作用，通過抑制吞噬、抗原呈遞和T/NK細胞抑制參與癌症的免疫逃避。因此，用抗體靶向這個信號通路顯示出潛在的治療腫瘤的能力。
CD-47在NK細胞介導的抗病毒或抗腫瘤細胞毒性中起抑制作用。NK細胞毒性與HNSCC細胞CD47表達有關。高表達CD47的HNSCC細胞株表現出較低水平的NK細胞毒性。用中和MHC-1或抗CD47抗體預處理細胞可增加NK細胞對HNSCC細胞系的細胞毒性。SIRPα和TSP-1均與NK細胞介導的細胞毒性有關。在免疫功能正常的同基因小鼠中，抗SIRPα抗體通過阻斷CD47的相互作用而顯著抑制RCC或黑色素瘤細胞的腫瘤形成。除了巨噬細胞和CD8+T細胞外，NK細胞的選擇性耗竭大大削弱了抗SIRPαAb的抗腫瘤作用。然而，在體外，NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用不受同一抗體的抑制，提示NK細胞的CD47功能與SIRPα無關。與此類似，TSP-1也被證明在抑制NK細胞早期增殖和促進晚期擴張中發揮作用，但CD47的作用尚未被證實。因此，在這方面仍有許多問題有待解決。然而，用抗體攻擊CD-47是值得探索的，不僅在巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞，而且在NK細胞。CD47與PD-L1的雙重阻斷作用也已被研究，並被證明能增強對循環腫瘤細胞的免疫治療作用。抗CD47抗體Magrolimab（Hu5F9-G4）正在多個I期和II期臨床試驗中與其他藥物（如利妥昔單抗、西妥昔單抗、阿扎胞苷、acalabrutinib和atezolizumab等）進行不同組合的研究。
CTLA-4
CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4）是一種共抑制受體，可在多種免疫細胞上表達，如荷瘤小鼠的活化T淋巴細胞（CD4+T細胞和CD8+T細胞）、調節性T細胞、腫瘤浸潤性NK細胞和脾臟Kit+CD11bNK細胞，並在IL-2刺激下誘導小鼠NK細胞。CTLA-4與共刺激受體CD28競爭癌細胞或抗原呈遞細胞上的配體B7-1（CD80）和B7-2（CD86）。CTLA-4被公認為T細胞活化的負調節因子和外周T細胞耐受性和自身反應性的調控者。用抗體阻斷CTLA-4（ipilimumab）可以改善各種癌症的T細胞功能。
已有研究表明CTLA-4/CD28/CD80/CD86通路參與NK細胞介導的細胞毒性。在體內，CD28觸發NK細胞的增殖，它們的細胞毒性和細胞因子的分泌已經在許多研究中被描述。癌細胞上的配體B7-1和B7-2似乎也能提高人類NK細胞的細胞毒性。同樣，NK細胞表達的CTLA-4作用樹突狀細胞的B7-1可以抑制IFN-γ的產生。在小鼠中，腫瘤細胞產生的IL-18可誘導具有B7-H1依賴性免疫清除功能的Kit+CD11bNK細胞。Kit+CD11bNK細胞也報告CTLA-4上調；然而，其在NK細胞控制的癌症中參與腫瘤進展的情況尚未被研究。這些研究揭示了這一途徑在NK細胞介導的細胞毒性中的不可否認的作用。然而，人類NK細胞中不存在CD80-CD28/CTLA-4介導的共刺激。共刺激CD28/B7也被否認在小鼠CMV感染的外周NK細胞中起任何重要作用。
CTLA-4+腫瘤浸潤性NK細胞是一個基於抗CTLA-4單克隆抗體的前瞻性免疫治療靶點。如上圖所示，阻斷CTLA-4可能間接地減輕被抑制的NK細胞。CTLA-4在Tregs上的表達被認為是其抑制功能所必需的。在西妥昔單抗治療的頭頸部癌患者中，NK細胞毒性抑制和CTLA-4陽性Tregs增加與預後不良相關。Ipilimumab是一種抗CTLA-4單克隆抗體，導致Tregs的耗竭，以Fc介導的方式對黑色素瘤患者產生臨床療效，部分原因可能是由於減輕了Tregs對NK細胞毒性的抑制。Ipilimumab還可以通過原代NK細胞以及IL-2激活的NK細胞和γδT細胞上的FcyRIIIA與黑色素瘤細胞系和組織上的CTLA-4反應來觸發ADCC作用。此外，Ipilimumab和CTLA-4陽性黑色素瘤細胞的相互作用也導致NK細胞釋放TNF-α。CTLA-4阻斷和IL-2免疫治療聯合應用可延緩黑色素瘤的生長和延長生存期，顯示協同作用。CTLA-4阻斷可增加免疫細胞（包括CD8陽性T細胞和NK細胞）的腫瘤浸潤，而IL-2可降低腫瘤浸潤性NK細胞耗盡和分化的比例。Ipilimumab在NK細胞表型上誘導IL-2Rα鍊表達，隨後增強對IL-2刺激和細胞毒性的反應，這與晚期黑色素瘤患者更好的臨床反應相關。
PD-1
程序性死亡受體-1（PD-1）在各種免疫細胞上表達，包括T細胞（CD4+&CD8+）、B細胞和髓細胞、NK細胞、NKT細胞和其他固有淋巴細胞。PD-1、PD-L1和PD-L2配體的上調在各種癌症中已有報導，它們的相互作用導致T細胞抑制，導致免疫逃逸。大約四分之一健康人的外周血中可檢測到NK細胞上PD-1的高表達。然而，在癌症患者，如卵巢癌患者的腹水、卡波西肉瘤患者的外周血、腎細胞癌和多發性骨髓瘤患者中，NK細胞上PD-1的表達上調。在消化道癌，如食道癌、胃癌、膽管癌、肝癌和結直腸癌中，外周血NK細胞和腫瘤浸潤性NK細胞也同樣上調。慢性感染如HIV（人類免疫缺陷病毒）、HCV（C型肝炎病毒）、HCMV（人類巨細胞病毒）和結核分枝桿菌也顯示出NK細胞PD-1表達增強。
PD-1在NK細胞上的表達是多種多樣的，因癌症而異。PD-1在CD56bright NK細胞中普遍缺乏表達。然而，CD56dimNK細胞已證明PD-1表達受限於NKG2AKIR+CD57+表型，一種完全成熟的NK細胞。NKG2AKIR+CD57+表型NK細胞被認為具有顯著下調的激活受體，如NKp30和NKp46。此外，PD-1表達與NK細胞抗腫瘤活性受損之間存在相關性，而抗體幹擾PD-1和PD-L1的相互作用導致部分修復。PTLD兒童移植患者也顯示出NK細胞功能改變，PD-1增加，NKp46和NKG2D表達降低。另一方面，CD56bright NK細胞在慢性HCV患者中表達PD-1。同時，在消化道癌症患者中，兩種類型的NK細胞（CD56bright 和CD56dimNK細胞）都顯示PD-1表達增加。此外，新發現的肝癌組織中浸潤的CD3CD49a+CD56+NK細胞也顯示其表面有大量PD-1表達，這與肝細胞癌患者的生存率降低有關。
在一些癌症中，NK細胞PD-1表達上調表明NK細胞處於功能失調狀態，可能是由於缺乏MHC-I的腫瘤細胞過度刺激所致。比較PD-1+NK細胞和PD-1-NK細胞發現PD-1+NK細胞功能衰竭，細胞毒性和細胞因子生成受損，增殖能力降低。抗PD-1單抗的阻斷已被證明能恢復NK細胞的功能。小鼠腫瘤細胞表達PD-1，抗PD-1阻斷劑誘導NK細胞產生抗腫瘤免疫應答。在體外，抗PD-1抗體增強了NK細胞介導的對自體MM細胞的殺傷作用。PD-1阻斷劑也促進了小鼠NK細胞對小鼠膠質瘤幹細胞的殺傷作用。
B7-H3
B7同源物3蛋白（B7-H3）是B7-CD28家族的配體分子，其受體可能存在於T細胞和NK細胞上，它似乎可以同時抑制T細胞和NK細胞的功能，但尚未被證實。B7-H3被認為可以同時共刺激和共抑制來調節T細胞功能。B7-H3通過與TLT-2結合來刺激T細胞活化，而與未知受體的結合導致T細胞的共同抑制。同時，通過激活未知受體，它可以抑制NK細胞和成骨細胞。
B7-H3在胰腺、肝臟、小腸、結腸、心臟、胸腺、脾臟、胎盤和睪丸等各種正常組織上的表達有限。然而，B7-H3的異常表達可見於各種與預後不良相關的惡性腫瘤，包括腎細胞癌、乳腺癌、肺癌、食管鱗癌、胃癌、胰腺癌、膽囊癌、結直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、骨肉瘤，神經母細胞瘤。肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結直腸癌和膠質瘤患者的循環血清B7-H3水平顯著高於健康志願者。抑制NK細胞介導的細胞毒性是B7-H3表達細胞逃避腫瘤的多種機制之一。膠質瘤的惡性程度和生存率降低與腫瘤和內皮細胞中B7-H3的表達有關。膠質瘤細胞上清液中可溶性B7-H3和細胞結合B7-H3均能抑制自然殺傷細胞介導的腫瘤細胞溶解。在B7-H3沉默的膠質瘤細胞系的體內模型中證實了對殺傷的敏感性。單克隆抗體介導的4Ig-B7-H3分子被鑑定為神經母細胞瘤相關分子，對細胞轉染物或新分離的神經母細胞瘤細胞進行掩蔽，保護其不被NK細胞殺死。類似地，在卵巢囊性畸胎瘤中的神經母細胞瘤中，除了大量的HLA-I類分子外還表達B7-H3，這表明神經母細胞瘤細胞對NK細胞介導的溶解具有保護性的免疫逃避機制。此外，與來自外周血的NK細胞相比，這些患者腹腔液分離的NK細胞上DNAM-1（CD226）和CD16等受體的表達強度較低。以B7-H3作為靶點的BiKE雙特異性抗體在治療NSCLC時，可以通過誘導自然殺傷細胞顯著抑制腫瘤細胞生長。
B7-H3結合Fc優化的人源化IgG1單克隆抗體，Enoblituzumab，目前正在探索中。它已經被證明可以抑制B7-H3陽性的腎和膀胱癌移植物的腫瘤生長。MGA271是一種Fc優化的靶向B7-H3的人源化單克隆抗體，已在幾種腫瘤類型中顯示出安全性和抗腫瘤療效。這種抗腫瘤活性歸因於患者T細胞克隆性的增加。Enoblituzumab的進一步鑑定，包括其藥理學動力學和動力學，以及其安全性、劑量耐受性和抗腫瘤活性，以對抗年輕患者中B7-H3受體陽性表達的復發或難治性實體惡性腫瘤，正在一項開放標籤I期研究（NCT02982941）中進行評估。Orlotamab（MGD009，一種人源化B7-H3 x CD3 DART蛋白），是一種除B7-H3外靶向CD3的雙特異性抗體，由Macrgenenics開發，目前正在進行臨床研究（NCT03406949），評估該抗體與抗PD-1抗體（MGA012）聯合治療B7-H3表達的復發或難治性腫瘤的安全性和有效性。總而言之，B7-H3是一種潛在的基於檢查點的針對T細胞和NK細胞的免疫治療的候選物。
展望
自然殺傷細胞是一組獨特的抗腫瘤效應細胞，具有不受MHC限制的細胞毒性、產生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統中的關鍵角色。一些癌症的發生與功能失調的NK細胞有關。因此，修復這種NK細胞可能是抗腫瘤免疫治療的一個潛在選擇。這種修復的一種方法是抑制免疫檢查點，即癌細胞通過控制免疫細胞表面的抑制受體進行免疫逃逸。免疫檢查點抑制在T細胞的情況下是成功的。NK細胞最近也被用於同樣的目的。針對NK細胞表面的這些抑制受體的免疫檢查點抑制劑，如monalizumab和lirilumab，已作為單藥治療進行，並顯示出良好的安全性，但僅在延長無進展生存期方面取得了輕微成功。因此，免疫檢查點抑制劑（如CTLA-4和PD-1抑制劑）的組合也可以在NK細胞的背景下嘗試，因為抗PD-1和抗PD-L1抑制劑也被證明可以增強NK細胞介導的細胞毒性。同樣，NKG2A增強腫瘤疫苗誘導的CD8 T細胞免疫也強調了聯合治療的潛力。因此，結合抗PD-1或抗PD-L1抑制劑和NK細胞特異性檢查點抑制劑（如抗KIR或抗NKG2A抑制劑）可用於基於檢查點抑制的聯合免疫治療。隨著B7-H3、CD200R、CD47和Siglecs7/9等新的檢查點的加入，將這些檢查點結合起來進行協同抗腫瘤反應是未來充分發揮NK細胞殺傷腫瘤作用的方向。
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