Hippo信號通路在進化上高度保守，參與調控器官大小、組織再生、腫瘤發生以及免疫應答等若干重要生物學過程。YAP/TAZ作為該信號通路下遊的關鍵轉錄共激活因子，在多種人類惡性腫瘤中存在過度激活。研究表明，YAP活性不僅受到經典Hippo信號系統中上遊激酶級聯反應的調控，還受到細胞骨架構成的力學傳導系統調控。針對Hippo-YAP信號通路的藥物研發已成為國際前沿熱點，但十分具有挑戰性，且目前的設計策略大多局限於靶向通路下遊。
2020年12月23日，日本衝繩科技大學院大學的張曄課題組和復旦大學周兆才課題組合作在Nano letters雜誌發表題為Lipid-Raft-Targeted Molecular Self-Assembly Inactivates YAP to Treat Ovarian Cancer的研究成果，首次設計研發了一款以脂筏為靶點的分子自組裝納米抗癌新技術，並證明其通過上遊調控細胞骨架力學生物學特性而使YAP失活，有望用於卵巢癌治療。
張曄課題組長期從事小分子自組裝體系設計和研究，並應用於闡釋生命體系的結構和功能機制的。周兆才課題組多年致力於Hippo-YAP信號傳導機制及相關靶向策略的研究，近期發現磷酸酶PP2A抑制Hippo信號的分子機制並設計研發特異性靶向恢復Hippo活性的抗腫瘤環肽（詳見BioArt報導：Cancer Cell丨周兆才團隊揭示胃癌中Hippo信號丟失的分子機制並研發可重新激活Hippo激酶腫瘤抑制活性的穩定環肽）。受卵巢癌細胞會特異性地在其細胞膜脂筏區域積聚磷酸酶ALPP這一現象的啟發，他們推斷既然細胞骨架定位於細胞膜上的連接結構通常位於脂筏區，那麼作用於脂筏的細胞外分子自組裝很可能通過使與之相連的細胞內骨架發生力學特性的改變而最終影響到YAP的活性，從而達到抑制腫瘤發生發展的作用。
在前期研究的基礎上（Chem，2017），他們應用左旋胺基酸優化設計了一組帶有小分子肽的釕配合物前體分子。當多肽片段上的磷酸根被磷酸酶水解切除，前體分子轉化為相對疏水的衍生物分子而聚集於癌細胞膜的脂筏，誘導分子自組裝為納米結構附著於脂筏簇，最終而引起細胞骨架力學性質的改變。進一步細胞和動物實驗表明，這一納米尺度的分子自組裝體系在多個高表達ALPP癌細胞系及裸鼠皮下移植瘤模型中均表現出很強的抑制YAP活性的能力，並因此抑制癌細胞增殖。
圖1. ALPP催化水解前體分子誘導靶向脂筏的分子自組裝，引發細胞骨架力學特性變化而導致YAP失活。
這一研究表明，基於現代生物化學、細胞生物學以及力學生物學的知識基礎，結合化學及材料學，針對生物活體的功能蛋白（納米尺度）開展「納米-生物界面相互作用」的研究是靶向Hippo等信號通路上遊抗癌藥物研發的重要途徑和有效工具。
衝繩科技大學院大學的李觀營博士（現西安交通大學基礎醫學院醫學工程所特聘研究員）為本文第一作者，周兆才教授和張曄教授為本文共同通訊作者。
原文連結：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.0c04435
來源：BioArt
1980-2020
原標題：《【學術前沿】張曄/周兆才合作報導靶向脂筏的分子自組裝調控Hippo信號通路抗腫瘤》