【學術前沿】張雷組揭示Hippo信號通路維持細胞增殖和凋亡平衡以...

2020-12-05 澎湃新聞

【學術前沿】張雷組揭示Hippo信號通路維持細胞增殖和凋亡平衡以控制器官大小的全新機制

2020-10-22 16:48 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務

細胞所組成的組織器官是如何精確地控制其合適的大小以維持組織穩態和生物體的正常功能？這個問題是學術界最重要的問題之一。Hippo信號通路是近二十年發現的維持器官大小和組織穩態的重要信號通路。Hippo信號通路核心成員由上遊的激酶複合物MST/SAV/LATS/MOB以及下遊的轉錄複合物YAP/TAZ-TEADs組成，YAP/TAZ-TEADs通過控制時間和空間特異性靶基因的表達，從而調控細胞命運。隨著對Hippo信號通路研究的不斷加深，其在細胞增殖、分化，以及在組織器官發育和損傷修復與再生過程中的重要功能被逐漸解析。Hippo信號通路的過度激活或者缺失都將會導致細胞生長異常以及組織器官穩態失調，進一步導致組織器官發育異常、再生受損或腫瘤發生等疾病。Hippo信號通路如何通過控制下遊靶基因的表達以精確控制細胞增殖和凋亡的平衡從而維持機體穩態還並不清楚，尤其是Hippo信號通路如何調控細胞凋亡的問題亟待深入研究。

2020年10月20日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）張雷課題組在Cell Reports在線發表題為「A regulation loop between YAP and NR4A1 balances cell proliferation and apoptosis」的研究成果。該研究首次發現Hippo信號通路關鍵成員YAP和孤兒核受體NR4A1形成的負反饋環路能夠精確控制細胞增殖和凋亡的平衡，以調控器官大小和維持組織穩態。

研究人員通過構建Hippo信號通路的轉錄組調控網絡，並結合生物信息學分析，最終找到了介導Hippo信號通路誘導細胞凋亡的關鍵因子－NR4A1。進一步鑑定發現，NR4A1是YAP-TEADs轉錄複合物的靶基因，YAP通過招募表觀遺傳複合物NuRD限制NR4A1的轉錄水平。此外，YAP還能夠通過AKT上調NR4A1的磷酸化水平並抑制其線粒體定位，從而抑制NR4A1的促凋亡功能。因此，在細胞和小鼠模型中，敲除NR4A1能夠逆轉YAP缺失引起的細胞凋亡和抗腫瘤活性。作為YAP的靶基因，NR4A1還能夠促進YAP的泛素途徑降解，抑制YAP的促增殖和致癌功能，從而抑制肝癌的發生發展。同時，利用小鼠部分肝臟切除的再生模型，發現YAP和NR4A1的相互調控精確地控制著肝臟再生過程中合適的尺寸大小。

總之，該研究發現YAP和NR4A1形成的負反饋調節環路維持細胞的增殖與凋亡平衡，並在組織器官發育，再生和腫瘤抑制等過程中發揮著重要的作用。

分子細胞科學卓越創新中心的何伶利博士和博士生袁亮為本文共同第一作者，張雷研究員和張永龍副研究員為本文的共同通訊作者，張雷課題組的於文濤和孫洋為本研究做出了非常重要的貢獻。同時，該研究得到了廈門大學吳喬教授和陳航姿教授以及分子細胞科學卓越創新中心曾藝研究員和惠利健研究員的大力協助。

原文連結：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31273-0

來源：BioArtReports

1980-2020

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