周大旺課題組受邀綜述Hippo信號通路下遊效應轉錄共激活因子YAP/...

2020-11-30 騰訊網

2019年8月3日，細胞應激生物學國家重點實驗室、細胞信號網絡協同創新中心、廈門大學生命科學學院的周大旺教授課題組受邀在細胞生物學重要綜述刊物《Current Opinion in Cell Biology》上發表題為「Role of the transcriptional coactivators YAP/TAZ in liver cancer」的綜述性文章，詳細概述了Hippo信號通路下遊效應轉錄共激活因子YAP/TAZ在肝癌發生發展中的最新研究進展，深入探討了YAP/TAZ過度激活導致肝癌的致病機理，並且提出了未來針對YAP/TAZ深入研究的方向以及在肝癌靶向治療應用中的展望。

肝癌，主要有肝細胞癌（HCC）和肝內膽管癌（ICC）兩種類型，是常見且致死率高的惡性腫瘤。目前肝癌發生的病理機制尚未闡明，還缺乏有效的藥物用於肝癌的預防和治療。因此，闡明肝癌發生發展的分子機制，研發預防和治療肝癌特異性高效的藥物成為肝病研究的重點。

Hippo信號轉導是一條進化上非常保守的通路，可通過調控細胞增殖、凋亡及幹細胞自我更新來控制器官組織再生與尺寸大小。該通路失調導致器官持續性增生及腫瘤炎症等重大疾病發生發展，因此該通路調控機理研究是再生醫學與腫瘤炎症疾病領域的前沿熱點。YAP/TAZ轉錄共激活因子是Hippo信號通路關鍵效應分子，其活性主要通過Mst1/2-Lats1/2激酶級聯反應磷酸化調控。磷酸化的YAP/TAZ滯留在胞質而無法行使轉錄激活功能，相反，非磷酸化修飾的YAP/TAZ能夠進入細胞核，調控一系列促增值、抗凋亡及細胞乾性相關基因的表達(圖一)。同時，YAP/TAZ是一個重要的致癌蛋白，YAP/TAZ過高表達或細胞核定位在多種腫瘤（如肝癌、腸癌、肺癌等）中廣泛存在。

圖1. Hippo信號通路調控網絡

雖然YAP在肝癌中活化很常見，但是Hippo信號通路主要核心組分在肝癌中的突變頻率卻不高，因此導致YAP活化的分子機製成為Hippo信號通路領域的研究焦點。YAP/TAZ的調控非常複雜，其中乙醯化、甲基化、糖基化等先後被發現能夠修飾YAP並調節其活性，並且在肝癌的發生發展中起著重要的作用。除了YAP的蛋白翻譯後修飾，多個轉錄因子（包括HBx、CREB、C-Jun、GABP等）被報導可以促進YAP的轉錄表達（圖二）。此外，Hippo信號通路還可以與Notch、Wnt/b-catenin、PI3K-AKT、ER-stress、膽汁酸等信號通路協同調控YAP的表達及活性。

圖2. Hippo信號通路效應分子YAP蛋白修飾與表達調控網絡

YAP/TAZ在肝癌中高度活化，除了可以促進肝癌細胞增殖、抑制細胞凋亡及促進細胞去分化的經典作用外，YAP/TAZ在基因組穩定性、代謝重編程、腫瘤免疫中的功能成為近期研究的熱點。基因組不穩定性是導致腫瘤的重要原因，其中YAP激活可以促進多倍體細胞產生及基因組不穩定性進而誘導肝癌的發生發展。細胞代謝改變，是腫瘤細胞的十大特徵之一，最近的研究發現YAP可以促進細胞對葡萄糖的吸收、糖酵解、穀氨醯胺分解代謝，從而滿足肝癌細胞快速生長和增殖對於ATP、大分子合成原材料及NADH/NADPH等還原當量的需求。眾所周知，慢性炎症誘發的相關巨噬細胞浸潤及炎症因子的分泌在肝臟腫瘤起始和肝癌發生中起著重要的作用。YAP/TAZ活化可以促進腫瘤相關巨噬細胞大量募集到肝臟，並且分泌炎性因子（MCP1、CXCL、CSF1等）誘導肝臟纖維化及肝癌的發生。（圖三）

圖3. Hippo信號通路效應分子YAP/TAZ生物學功能

最後，作者討論了上述發現對針對YAP/TAZ的癌症療法研發策略上的啟示，並提出了一些該領域亟待解決的關鍵問題。廈門大學生命科學學院博士後張世浩為第一作者，通訊作者為周大旺教授。

【周大旺教授團隊簡介】

周大旺課題組長期從事Hippo信號通路調控機制及其在細胞增殖、分化和組織的穩態維持中的生物學功能的研究。近年以通訊作者在Cancer Cell、Developmental Cell、Nature Immunol、Science Transl Med、J Exp Med、Nature Commun、Cell Reports、Advanced Material等期刊上發表論文多篇，其中Nature、Science及Cell子刊8篇（3篇入選封面），工作被多個Nature Reviews刊物專題評述。2014和2018年周大旺教授分別擔任了「Hippo信號通路在器官發育與疾病發生中的調節作用」國際學術會議大會共同主席。與鄧賢明教授課題組合作篩選出靶向Hippo激酶Mst1/2的首個抑制劑，該抑制劑能有效促進肝臟、腸道等組織的損傷修復。團隊成員陳蘭芬教授最近獲邀擔任Frontier in Immunology雜誌客座主編，負責Hippo Signaling in the Immune System研究專題的編輯工作（https://www.frontiersin.org/research-topics/10344/hippo-signaling-in-the-immune-system）。

綜述性文章連結：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0955067419300420?via%3Dihub

Cell：細胞治療領域觀察者

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