Oncogene:研究闡明Hippo通路關鍵轉錄因子TEAD4特異性結合DNA機制

2021-01-12 生物谷

 

4月5日，國際學術期刊Oncogene在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所/分子細胞科學卓越創新中心周兆才研究組的最新研究成果DNA-binding mechanism of the Hippo pathway transcription factor TEAD4。該研究在原子水平上闡明了Hippo信號通路下遊關鍵轉錄因子TEAD4特異性識別結合DNA的機制。助理研究員史竹兵和碩士研究生何峰是該論文共同第一作者。

Hippo信號通路在生物個體發育特別是組織器官大小調控過程中具有關鍵功能，同時在腫瘤發生及免疫應答過程中發揮十分重要的作用。周兆才研究組長期致力於腫瘤發生及免疫應答的分子細胞信號機制研究，近期一系列工作揭示了Hippo、TLR等信號通路在胃腸道惡性腫瘤及免疫應答中的機制與功能，發現了多個新的疾病診療標識物及藥物靶標(Nature Communications 2017； Nature Immunology 2015； EMBO Journal 2015； Cancer Cell 2014； Cell Research 2014)。

研究組此前發現了Hippo-YAP信號通路調控胃癌發生發展的新機制，鑑定了VGLL4作為YAP天然拮抗因子對於胃癌診療的潛在應用價值，並發展了治療性多肽(Cancer Cell， 2014)；最近又發現了Hippo與Wnt通路間的互作新模式，並揭示了VGLL4靶向兩者核內互作共調控Hippo、Wnt通路從而抑制結腸癌的功能作用 (Nature Communications， 2017)。在此基礎上，新的工作主要通過結構生物學、生物化學等技術方法，深入解析了Hippo通路下遊關鍵轉錄因子TEAD4特異性識別結合DNA的機制，發現TEAD4的alpha3螺旋決定了識別DNA的特異性；而其相互作用界面主要由兩個位點構成，分別對應於所識別DNA的大溝與小溝；針對其中任一位點的突變會使得TEAD4在靶基因啟動子上的佔有率顯著下降，大大阻礙YAP誘導的TEAD4激活與靶基因轉錄，抑制胃癌細胞生長。

生化與細胞所研究員周金秋和景乃禾對此項工作提供了大力支持與幫助。該工作得到了中科院戰略性先導專項（B類）「細胞命運可塑性的分子基礎與調控」、國家自然科學基金委以及上海市的經費資助，相關數據收集得到國家蛋白質科學設施(上海)和生化與細胞所分子生物學平臺的支持。(生物谷Bioon.com）

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