作者：餘海波，郭慶圓，青島大學附屬青島市市立醫院口腔醫學中心；袁曉，青島大學附屬醫院口腔正畸二科
HIF-1α是目前發現的唯一一個特異性缺氧狀態下發揮活性的轉錄因子，廣泛存在於哺乳動物細胞中，其參與了多條細胞信號通路，是介導缺氧信號的轉導中樞。研究發現，HIF-1α在動物心血管系統的生成、骨系統的發育和神經胚的形成過程中都有表達，可以調控細胞的生長、增殖、遷移和凋亡等過程，與人類多種生理、病理過程相關。然而對HIF-1α及其信號通路的研究，以往多體現在腫瘤方面，近期發現其對口腔某些疾病發生與發展意義重大。
1.HIF-1α與口腔扁平苔蘚
口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種與自身免疫相關的非感染慢性炎性疾病，其發病機制至今仍不明確。缺氧微環境在免疫炎性疾病發生發展中的重要性備受關注。有證據指出，缺氧微環境下OLP可能的發病機制主要包括抗原特異性和非特異性機制。抗原特異性機制包括T細胞活化後，引發基底角質細胞的抗原表達和凋亡，而非特異性機制有基質金屬蛋白酶過度表達。
1.1調控T淋巴細胞代謝
由於OLP的最終病理改變為上皮基底細胞液化變性，棘層、基底層出現凋亡小體，固有層淋巴細胞帶狀浸潤，因此，T淋巴細胞的改變和細胞凋亡在OLP的發病機制中一直受到重視。Wang等研究認為，CD4輔助性T淋巴細胞作為主要的淋巴細胞出現在局部病變的上皮層和固有層中。Th1、Th2等輔助型T淋巴細胞亞型代謝不平衡是OLP複雜的細胞因子免疫調節網絡中重要一環節。由上皮內CD8細胞毒性T細胞引發的角質細胞凋亡可導致OLP上皮基底膜破壞，從而進一步促進炎症的發展。
Westendorf等在HIF-1α基因缺乏的T淋巴細胞發現促進核心炎症因子NF-κB的過表達。同時局部低氧狀態可以作為CD4輔助性T淋巴細胞應答的局部調製器，從而影響炎症相關疾病的免疫監視。
1.2參與基底膜降解反應
在OLP中基底膜的損傷是由蛋白酶所介導的，如基質金屬蛋白酶（MMPs）和肥大細胞類糜蛋白酶。其中基質金屬蛋白酶（MMPs）是一種蛋白酶超家族，其降解幾乎所有細胞外基質和基底膜成分。MMP及其內源性組織抑制劑（TIMPs）之間平衡失調，MMP降解作用增強，引起基底膜損傷。OLP中的角化細胞需要由基底膜衍生的細胞生存信號來阻止細胞凋亡的發生。因此，角化細胞凋亡可能是在基底膜損傷斷裂後發生的。凋亡角化細胞失去了分泌基底膜結構蛋白的能力，因此無法在OLP的基底膜損傷後進行修復。
Chang等研究表明MMP-9是HIF-1α的下遊因子之一。當MMP-9因子被激活後，會降解基底膜蛋白成分，並促進細胞侵襲過程。據此推測缺氧微環境HIF-1α/MMP-9信號通路參與OLP基底細胞液化變性。
2.HIF-1α與頜骨骨形成、骨改建
研究發現，VEGF是HIF-1α下遊的轉錄因子，其在血管生成過程有著關鍵作用。在頜骨發育和再生過程中，骨的形成與血管生成密切相關，成骨核心因子1（Runx2/cbfa1）過表達時，會刺激VEGF的轉錄及表達。這些研究證實了，HIF-1α參與缺氧誘導成骨分化這一過程。然而，其作用機制仍然存在爭議。
最近的一項研究認為，Twist是HIF-1α的下遊基因，在骨髓間充質幹細胞成骨分化過程中，作為轉錄因子Runx2的抑制因子，可以直接綁定在1型Runx2啟動子上，從而抑制T1Runx2的表達，然後是抑制BMP2和2型Runx2的表達。這也為解釋缺氧抑制骨形成作用提供了一種新的分子機制。然而一些研究對此有不同的看法。Zou等發現BMSCs中過表達HIF-1α可以修復改善骨缺損，包括骨體積增大，礦物質密度，血管數量和血管體積等增加。HIF-1α能夠促進體內BMSCs血管生成和成骨過程。此外，成骨細胞分化可分為細胞增殖、基質成熟和礦化三個階段，低氧對骨形成的影響各階段不一樣。
在骨的早期階段，缺氧通過HIF-1α-Twist1通路促進成骨細胞分化。而缺氧的晚期則明顯抑制了體內的骨形成。顯然，形成這些爭議的原因為實驗細胞種類不同，成骨細胞各分化階段影響也不同，以及設計不同的氧氣濃度而形成的低氧環境。
3.HIF-1α與口腔腫瘤
HIF-1α在缺氧條件下廣泛存在於人和動物的腫瘤細胞內，是目前發現的唯一介導缺氧適應性反應的轉錄因子，其對下遊靶基因的表達調控廣泛，影響著口腔惡性腫瘤的發生發展、治療和預後，現已成為口腔惡性腫瘤研究領域的重要熱點之一，其中與腫瘤有密切關係的基因蛋白產物如下。
3.1與血管生成相關的因子
Kyzas等認為在頭頸部鱗狀細胞癌中存在HIF-1α誘導血管形成這一信號通路。腫瘤中局部血管的形成是腫瘤生長最基本的代謝活動之一，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在原位腫瘤的轉移與擴散過程中起著關鍵性作用。另外有研究表明，其他一些途徑，如通過炎症因子COX-2介導的前列腺素通路可以促進VEGF表達，也可以為VEGF的產生提供服務，並導致腫瘤血管生成，而低氧誘導的VEGF過度表達只是其中之一。此外，大量生長因子，如纖維母細胞生長因子（FGF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、角化細胞生長因子（KGF）、白細胞介素1和6、一氧化氮（NO）通過正反饋環，似乎也誘導VEGF產生。
3.2與腫瘤侵襲和轉移相關的因子
腫瘤細胞的惡性程度與其侵襲轉移能力密切相關，在癌症轉移過程中，HIF-1α調控相關基因促進血管生成、侵襲和上皮間質轉化（epithelia-mesenchymaltransition，EMT），而這些是腫瘤轉移的關鍵步驟。首先HIF-1α/VEGF通路可以增加淋巴管及血管新生，為腫瘤細胞的侵襲轉移創造條件。而且，Yang等也發現在頭頸部原位鱗狀細胞癌的患者中，HIF-1α，Twist等因子與腫瘤的轉移密切相關，並且證實了HIF-1α/Twist信號通路參與了口腔腫瘤的發展與轉移。此外，HIF-1α還可以調節與腫瘤細胞侵襲相關基因的表達。如Matsubara等得出缺氧參與惡性腫瘤侵襲與轉移的一個重要機制就是對腫瘤細胞上皮間質轉化的調節作用。EMT是一個複雜的過程，最終可使細胞獲得移動性，離開原始部位，向遠處遷移擴散。
3.3與腫瘤增殖、凋亡及預後相關因子
HIF-1α對缺氧環境中的腫瘤細胞具有雙重調控作用:既有抑制凋亡促進細胞增殖作用，又有促進細胞周期停止、誘導細胞凋亡的作用。Fei等的研究結果表明，HIF-1α和VEGF在血管瘤增殖階段的表達升高。而且，HIF-1α信號通路介導下調Bcl-2和CyclinD1的表達和促進p53的表達。而這些因子在血管瘤細胞凋亡中起著重要作用。一般來說，內源性低氧標誌物（EMH），如HIF-1α，HIF-2α，CA-IX等，這些生物標誌物的表達與更差的生存率有關，幾乎與所提供的治療方式無關。因此，在頭頸部腫瘤患者中，EMH的過表達可能導致較差的預後效果，而缺氧的這一環境因素在此過程至關重要。
4.HIF-1α與牙周炎
慢性牙周炎的特點是牙周支持組織的慢性炎症、漸進性的連接喪失和牙槽骨破壞。近期研究證明低氧情況下，HIF-1α可能通過多條信號通路發揮促炎作用、誘導細胞自噬和凋亡，並在牙周炎的發生發展及預後中發揮重要作用。
4.1促炎作用
Golz等證實牙周炎組織中，炎症核心因子NF-κB活躍並廣泛分布在核深染的內皮組織中，同時當其侵潤免疫細胞就代表著炎症進行到晚期階段。牙周炎中不可逆轉的破壞可能是由於過度缺氧和病原體誘導並激活NF-κB因子及其下遊相關炎症因子的表達。另有研究表明，炎性細胞的浸潤會極大地增加氧氣的消耗。而在來源於炎症牙周組織的成纖維細胞中，HIF-1α會應急性過表達從而刺激纖維母細胞增殖，以應對低氧狀態。在牙周組織中，HIF-1α介導的低氧反應可以作為炎症的一種反饋機制。
4.2誘導細胞自噬和凋亡
低氧誘導成骨細胞凋亡依賴於細胞的糖酵解活性。根尖周病灶的發展與HIF-1α的穩定性及成骨細胞的糖酵解和凋亡有關。人類成骨細胞處於低氧環境時，炎症調節因子SIRT6表達降低。其可以通過抑制成骨細胞的糖酵解和細胞凋亡來緩解其周圍的病變。另外，自噬在慢性炎性疾病（如牙周炎）中起著重要的作用。自噬的誘導可以反映細胞通過移除受損細胞器進行自我修復的嘗試，以防止細胞死亡，並保護機體免受炎症過程的影響。HIF-1α能以不同的方式影響牙周組織細胞的自噬和凋亡，參與牙周炎時的組織破壞並維持細胞存活，這對牙周炎的發生發展具有重要意義。
4.3影響牙周炎發生發展及預後
根據免疫組化分析，在慢性間歇性缺氧的情況下，牙周炎大鼠體內成骨相關因子RUNX2和MDM21的表達減少，加重牙槽骨的吸收，加速牙周炎發展。有報導指出HIF-1α/VEGF信號通路對成骨細胞和破骨細胞的作用，可以調節體內骨的代謝平衡，並影響牙周炎的發展進程。此外，缺氧能影響牙周組織中炎症關鍵因子NF-κB和骨保護素（osteoprotegerin，OPG）的表達，兩者在骨吸收代謝中特別重要。而且牙周組織缺氧可能會加速牙周炎的發展並影響預後。
綜上所述，HIF-1α不僅出現在腫瘤細胞中，同時也證明其參與扁平苔蘚、頜骨骨形成、骨改建，牙周炎等口腔疾病的生理病理過程。了解HIF-1α在口腔疾病中的關鍵作用，可為研究人員提供新途徑，並有助於闡明如何利用HIF-1α作為治療靶點的各種開放性問題。
來源：餘海波,袁曉,郭慶圓.轉錄因子HIF-1α與口腔疾病關係的研究進展[J].臨床口腔醫學雜誌,2018,34(02):125-127.
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