轉錄因子HIF1α研究新進展

 

缺氧是中晚期實體腫瘤的普遍特徵。缺氧將激發腫瘤血管新生、增加耐藥性、增強轉移能力等系列適應性應答反應；轉錄因子HIF1α 在其中發揮中心作用，並因此成為備受關注的潛在抗癌靶點。已確定70個以上與血管生成、腫瘤耐藥及侵襲轉移等惡性行為相關的基因受HIF1α 調控，而環境氧濃度則靈敏地調節其氧依賴性降解（ODD）結構域的泛素化、進而決定HIF1α 經蛋白酶體降解的速度和程度。

 

採用三株人腫瘤細胞，上海藥物所丁健課題組研究發現轉錄因子c-Jun阻斷蛋白酶體介導的HIF-1α 降解過程，穩定HIF-1α 蛋白。通過c-jun缺失突變體轉染研究，發現c-Jun的DNA結合區和異源二聚化區為其穩定HIF-1α 蛋白的作用所必需，而非其磷酸化絲氨酸位點和同源二聚化區；採用JNK抑制劑抑制對c-Jun轉錄活性至關重要的63位和73位絲氨酸的磷酸化，並不影響c-Jun對HIF-1α 蛋白的穩定作用，表明c-Jun的這一作用與其本身的轉錄激活功能無關。採用免疫共沉澱、免疫螢光等方法顯示c-Jun和HIF-1α 的相互作用發生在細胞核內；經蛋白相互作用預測分析(SPPS)、HIF-1α 缺失突變體轉染與免疫沉澱研究發現c-Jun結合於HIF-1α 的ODD結構域，從而顯著減少HIF-1a蛋白的泛素化修飾與降解。進一步研究表明，c-Jun減少HIF-1α 泛素化、增加其穩定性，導致HIF-1激活的VEGF轉錄增強，腫瘤細胞分泌VEGF增加，促進新生血管生成。上述結果闡明了c-Jun通過結合於ODD結構域，發揮分子屏障功能，阻止HIF-1α 的泛素化及其降解，穩定HIF-1α蛋白，增強其轉錄作用，促進其介導的腫瘤血管新生過程。本研究首次發現轉錄因子c-Jun的非轉錄功能並揭示HIF-1α 蛋白穩定性調控的新模式，為深入解析c-Jun和HIF-1α 共同參與腫瘤演進及血管新生過程的內在機制提供了新的視角，為HIF-1α 靶向治療提供了新的思路。

 

該研究論文於2009年發表於國際腫瘤研究權威雜誌《癌症研究》。 （來源：中國科學院上海藥物研究所）

 

 

 

 

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