兩句耳熟能詳的俗語「龍生龍，鳳生鳳」和「龍生九子各不相同」道出了生物遺傳現象中兩個關鍵的特點：相似性和特異性。人類基因組精確測序顯示人類基因的差異很小（<0.3%），這解釋了遺傳相似性的來源；另一方面，基因被一類稱為組蛋白的生物大分子通過層層組裝形成高度有序的染色質結構，受重塑因子、組裝因子、組蛋白和DNA的化學修飾以及組蛋白變體等多種因素影響，導致了遺傳的特異性。單分子操縱技術是研究染色質動態調控的強有力手段。
中國科學院物理研究所/北京凝聚態物理國家研究中心軟物質物理重點實驗室從2002年開始逐步建立起以磁鑷力譜和螢光光譜為主的單分子研究體系，在DNA凝聚（JACS 2006，PRL 2012）、DNA與抗癌藥物作用（NAR 2009, PRE 2015）、端粒四聯體DNA摺疊（JACS 2013）以及DNA解旋酶分子機理（EMBOJ 2008，NAR 2015，PRL 2016）等多個課題中取得了系列進展。最近，他們與中國科學院生物物理研究所/生物大分子國家重點實驗室李國紅課題組合作，瞄準染色質纖維動態結構這一難題開展研究，取得系列進展。首次在體外實驗體系中揭示了染色質纖維這個具有複雜高級結構的生物大分子體系的動態摺疊過程，並且展示了FACT(Facilitates Chromatin Transcription)這個重要的轉錄輔助因子分別在染色質纖維和核小體兩個結構水平上的調控功能。
物理所的研究人員成功建立了高時間分辨 (2 毫秒)、高空間分辨 (1 納米)、高通量並行測量 (100個樣品)的單分子磁鑷測量平臺，實時跟蹤和解析了染色質纖維組裝的動態過程和力學基礎，發現染色質纖維在摺疊/去摺疊的動態平衡中會形成一個穩定的四聚核小體結構單元，並揭示了四聚核小體的兩種摺疊路徑（圖1）；進一步的實驗表明這個結構單元受到組蛋白伴侶FACT的調控（圖2）。該研究首次實時跟蹤和解析了染色質纖維結構動態調控的力學基礎和動力學過程，在原有的「beads-on-a-string」初級摺疊模型的基礎上提出了「tetranucleosomes-on-a-string」的中間態結構模型。這個工作發表於2016年Molecular Cell 期刊 (Mol. Cell 64, 120, 2016)，被Nature Reviews引述為封面進行引用和評述 (圖3, Nat. Rev. Genet. 18, 8, 2017)。
前面的工作揭示了FACT能夠幫助轉錄機器克服染色質纖維這個結構勢壘為轉錄做好前期準備。那麼FACT如何協助轉錄機器克服核小體這個結構障礙順利完成轉錄是下一個需要解決的重要問題。為此，研究人員用磁鑷系統跟蹤了FACT結合核小體後對核小體動態結構的影響，清晰地揭示了FACT具備降低核小體結構力學穩定性和維持核小體結構完整性的獨特雙重功能（圖4）。該研究實時解析了FACT對核小體動態結構的調控，回答了生命體是如何高效完成轉錄而又不破壞染色質結構完整性的重要問題。這個工作剛剛發表在2018年Molecular Cell期刊（Mol. Cell 71,1, 2018）。
該系列研究由物理所副研究員李偉和研究員李明、王鵬業，以及生物物理所研究員李國紅和陳萍等合作完成。相關工作得到了國家自然科學基金、科技部和中科院的資助。
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圖1. 染色質纖維動態摺疊路徑，四聚核小體單元是摺疊路徑中穩定的中間態。
圖2. FACT對染色質纖維的負調控。FACT的結合讓染色質纖維非常容易打開到核小體鏈的狀態，便於轉錄機器PolII的結合，為基因轉錄做好準備。
圖3. Nature Reviews封面引述該工作並評價。
圖4. FACT對核小體降低穩定性和保持其完整性的雙重調控，這種複合的功能解釋了FACT能夠協調轉錄機器PolII順利通過核小體結構完成轉錄，而且能夠幫助轉錄後的核小體恢復其結構。
兩句耳熟能詳的俗語「龍生龍，鳳生鳳」和「龍生九子各不相同」道出了生物遺傳現象中兩個關鍵的特點：相似性和特異性。人類基因組精確測序顯示人類基因的差異很小（<0.3%），這解釋了遺傳相似性的來源；另一方面，基因被一類稱為組蛋白的生物大分子通過層層組裝形成高度有序的染色質結構，受重塑因子、組裝因子、組蛋白和DNA的化學修飾以及組蛋白變體等多種因素影響，導致了遺傳的特異性。單分子操縱技術是研究染色質動態調控的強有力手段。
中國科學院物理研究所/北京凝聚態物理國家研究中心軟物質物理重點實驗室從2002年開始逐步建立起以磁鑷力譜和螢光光譜為主的單分子研究體系，在DNA凝聚（JACS 2006，PRL 2012）、DNA與抗癌藥物作用（NAR 2009, PRE 2015）、端粒四聯體DNA摺疊（JACS 2013）以及DNA解旋酶分子機理（EMBOJ 2008，NAR 2015，PRL 2016）等多個課題中取得了系列進展。最近，他們與中國科學院生物物理研究所/生物大分子國家重點實驗室李國紅課題組合作，瞄準染色質纖維動態結構這一難題開展研究，取得系列進展。首次在體外實驗體系中揭示了染色質纖維這個具有複雜高級結構的生物大分子體系的動態摺疊過程，並且展示了FACT(Facilitates Chromatin Transcription)這個重要的轉錄輔助因子分別在染色質纖維和核小體兩個結構水平上的調控功能。
物理所的研究人員成功建立了高時間分辨 (2 毫秒)、高空間分辨 (1 納米)、高通量並行測量 (100個樣品)的單分子磁鑷測量平臺，實時跟蹤和解析了染色質纖維組裝的動態過程和力學基礎，發現染色質纖維在摺疊/去摺疊的動態平衡中會形成一個穩定的四聚核小體結構單元，並揭示了四聚核小體的兩種摺疊路徑（圖1）；進一步的實驗表明這個結構單元受到組蛋白伴侶FACT的調控（圖2）。該研究首次實時跟蹤和解析了染色質纖維結構動態調控的力學基礎和動力學過程，在原有的「beads-on-a-string」初級摺疊模型的基礎上提出了「tetranucleosomes-on-a-string」的中間態結構模型。這個工作發表於2016年Molecular Cell 期刊 (Mol. Cell 64, 120, 2016)，被Nature Reviews引述為封面進行引用和評述 (圖3, Nat. Rev. Genet. 18, 8, 2017)。
前面的工作揭示了FACT能夠幫助轉錄機器克服染色質纖維這個結構勢壘為轉錄做好前期準備。那麼FACT如何協助轉錄機器克服核小體這個結構障礙順利完成轉錄是下一個需要解決的重要問題。為此，研究人員用磁鑷系統跟蹤了FACT結合核小體後對核小體動態結構的影響，清晰地揭示了FACT具備降低核小體結構力學穩定性和維持核小體結構完整性的獨特雙重功能（圖4）。該研究實時解析了FACT對核小體動態結構的調控，回答了生命體是如何高效完成轉錄而又不破壞染色質結構完整性的重要問題。這個工作剛剛發表在2018年Molecular Cell期刊（Mol. Cell 71,1, 2018）。
該系列研究由物理所副研究員李偉和研究員李明、王鵬業，以及生物物理所研究員李國紅和陳萍等合作完成。相關工作得到了國家自然科學基金、科技部和中科院的資助。
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圖1. 染色質纖維動態摺疊路徑，四聚核小體單元是摺疊路徑中穩定的中間態。
圖2. FACT對染色質纖維的負調控。FACT的結合讓染色質纖維非常容易打開到核小體鏈的狀態，便於轉錄機器PolII的結合，為基因轉錄做好準備。
圖3. Nature Reviews封面引述該工作並評價。
圖4. FACT對核小體降低穩定性和保持其完整性的雙重調控，這種複合的功能解釋了FACT能夠協調轉錄機器PolII順利通過核小體結構完成轉錄，而且能夠幫助轉錄後的核小體恢復其結構。