Nat Commun:靶向轉錄因子修飾為白血病治療找到新希望!

2020-12-05 生物谷

2016年3月31日訊 /生物谷BIOON/ --最近，來自新加坡國立大學癌症科學研究所的研究人員進行了一項最新研究，他們發現了對抗急性髓系白血病（ΑΜL）的一個新線索，這項研究或為更加有效地治療AML開啟新的方向。

AML通常起源於骨髓，該疾病的一個重要特徵就是過度產生存在損傷的白血病細胞。眾所周知，未成熟的祖細胞分化形成具有功能的白細胞是調節機體免疫的重要過程，而該研究團隊發現一個叫做GCN5的酶能夠抑制髓系祖細胞內一種叫做C/EBPa的轉錄因子，這會阻止未成熟的髓系祖細胞向粒細胞的分化成熟過程，最終導致健康白細胞的形成過程受到破壞。粒細胞佔機體白細胞總數的大約70%，是最主要的白細胞類型。

通過進一步研究，研究人員發現 C/EBPa的活性抑制是受到乙醯化修飾介導的，GCN5能夠將乙醯基團添加到C/EBPa蛋白上，降低C/EBPa與DNA的結合能力，進而改變細胞內C/EBPa的轉錄活性。

文章作者表示，由於AML是一種進展很快的癌症類型，診斷之後及早治療能夠增加病人生存的機會，目前治療AML的主流方法還是化療，但同時也存在藥物副作用等問題，而發現這條分子通路為靶向GCN5介導的C/EBPa乙醯化達到治療白血病的目的提供了新的線索。這項研究從基礎層面為AML治療提供了新的策略，或許可以幫助減輕病人痛苦並提高治癒率。他們還將繼續進行更加深入的研究，希望能夠找到一些有效的GCN5抑制劑用於AML治療。

相關研究結果發表在國際學術期刊Nature Communication上。（生物谷Bioon.com）

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doi:10.1038/ncomms10968 

Acetylation of C/EBPα inhibits its granulopoietic function

Deepak Bararia Hui Si Kwok Robert S. Welner Akihiko Numata Menyhárt B. Sárosi Henry Yang Sheena Wee Sebastian Tschuri Debleena Ray Oliver Weigert Elena Levantini Alexander K. Ebralidze Jayantha Gunaratne Daniel G. Tenen

CCAAT/enhancer-binding protein alpha (C/EBPα) is an essential transcription factor for myeloid lineage commitment. Here we demonstrate that acetylation of C/EBPα at lysine residues K298 and K302, mediated at least in part by general control non-derepressible 5 (GCN5), impairs C/EBPα DNA-binding ability and modulates C/EBPα transcriptional activity. Acetylated C/EBPα is enriched in human myeloid leukaemia cell lines and acute myeloid leukaemia (AML) samples, and downregulated upon granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)- mediated granulocytic differentiation of 32Dcl3 cells. C/EBPα mutants that mimic acetylation failed to induce granulocytic differentiation in C/EBPα-dependent assays, in both cell lines and in primary hematopoietic cells. Our data uncover GCN5 as a negative regulator of C/EBPα and demonstrate the importance of C/EBPα acetylation in myeloid differentiation.

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